2018年8月17日，衛(wèi)材株式會(huì)社（總部位于日本東京，現(xiàn)任社長(zhǎng)為內(nèi)藤晴夫，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“衛(wèi)材”）和默沙東公司（在美國(guó)與加拿大被稱(chēng)為默克）宣布美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)酪氨酸激酶抑制劑LENVIMA（甲磺酸侖伐替尼）用于不可切除的肝細(xì)胞癌的一線(xiàn)治療。此次批準(zhǔn)基于REFLECT（304研究）的結(jié)果，對(duì)于此前未經(jīng)治療的不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC）患者，與索拉非尼相比，此試驗(yàn)通過(guò)對(duì)非劣效性的統(tǒng)計(jì)確認(rèn)，證明了侖伐替尼在總生存期（OS）*1方面的治療效果，并且在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）*2和客觀緩解率（ORR）*3方面具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效性和臨床改善。這是LENVIMA繼今年早些時(shí)候被日本批準(zhǔn)用于治療肝細(xì)胞癌后第二次獲批，也是近10年來(lái)美國(guó)第一次批準(zhǔn)不可切除的肝細(xì)胞癌的一線(xiàn)治療的新系統(tǒng)療法。

REFLECT顯示侖伐替尼達(dá)到了主要終點(diǎn)，通過(guò)對(duì)比索拉非尼的非劣效性統(tǒng)計(jì)確認(rèn)，證明了侖伐替尼在OS方面的治療效果。接受侖伐替尼治療的患者中位OS為13.6個(gè)月，使用索拉非尼治療的患者中位OS為12.3個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比（HR）：0.92；95 %置信區(qū)間（CI）：0.79 – 1.06）。OS分析按照統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中的預(yù)先規(guī)定進(jìn)行，侖伐替尼組發(fā)生351次事件，索拉非尼組發(fā)生350次事件。關(guān)于次要療效終點(diǎn)，根據(jù)基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的獨(dú)立影像審查，與索拉非尼相比，侖伐替尼顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的優(yōu)效性和臨床改善，中位PFS：侖伐替尼 7.3個(gè)月對(duì)比索拉非尼3.6個(gè)月（HR：0.64；95 % CI：0.55 – 0.75；p < 0.0001）和ORR：侖伐替尼 41 %對(duì)比索拉非尼12 %（p < 0.0001）。

在美國(guó)的藥品說(shuō)明書(shū)中，在接受侖伐替尼治療的患者中觀察到的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（≥20%）有高血壓、疲勞、腹瀉、食欲下降、關(guān)節(jié)痛/肌痛、體重下降、腹痛、手足綜合征、蛋白尿、發(fā)音障礙、出血事件、甲狀腺功能減退和惡心。在接受侖伐替尼治療的患者中，最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥2%）有肝性腦?。?%）、肝衰竭（3%）、腹水（3%）和食欲下降（2%）。

在接受索拉非尼治療的患者中觀察到的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（≥20%）有手足綜合征、腹瀉、疲勞、高血壓、腹痛、食欲下降、皮疹、體重下降和關(guān)節(jié)痛/肌痛。在接受索拉非尼治療的患者中，最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥2%）有腹水（2%）和腹痛（2%）。

“不可切除的肝細(xì)胞癌治療非常困難，十多年來(lái)沒(méi)有新的一線(xiàn)系統(tǒng)治療方案，”紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生Ghassan Abou-Alfa博士如是說(shuō)?！癛EFLECT是第一次針對(duì)不可切除的肝細(xì)胞癌中活性藥物對(duì)照組的陽(yáng)性III期試驗(yàn)。來(lái)自REFLECT的有效性和安全性數(shù)據(jù)對(duì)于腫瘤學(xué)家和治療肝癌的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中的其他人以及受其影響的患者來(lái)說(shuō)具有重要意義?！?/p>

肝癌是全球第二大癌癥相關(guān)死亡原因，2012年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有75,0000人死于該病，且每年有78,0000例新確診病例。1肝細(xì)胞癌占肝癌總?cè)巳旱?5%至90%。不可切除的肝細(xì)胞癌的治療方案有限，預(yù)后較差，醫(yī)療需求嚴(yán)重未被滿(mǎn)足。

酪氨酸激酶抑制劑LENVIMA于2015年2月首次在美國(guó)被批準(zhǔn)用于患有局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性、進(jìn)行性、放射性碘難治分化型甲狀腺癌（DTC）的患者。2016年5月，LENVIMA在美國(guó)與依維莫司聯(lián)合用于晚期抗血管生成治療之后的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者。衛(wèi)材和默沙東公司于2018年6月在美國(guó)聯(lián)合啟動(dòng)了LENVIMA的商業(yè)化活動(dòng)。自最初上市以來(lái)，LENVIMA已在全球50多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)，1萬(wàn)多名患者接受了 LENVIMA治療。自2018年3月在日本被批準(zhǔn)肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥以來(lái)，約有3000名肝細(xì)胞癌患者已接受LENVIMA治療。

 

*1 總生存期（OS）：從癌癥治療開(kāi)始到因任何原因死亡的時(shí)間。該變量不考慮死因是否為癌癥。

*2 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：PFS是從癌癥治療開(kāi)始到疾病進(jìn)展的時(shí)間，或因任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間（以較早者為準(zhǔn)）的客觀確認(rèn)時(shí)間。

*3 客觀緩解率（ORR）：ORR是指經(jīng)影像學(xué)診斷，腫瘤完全緩解（腫瘤消失）比例與腫瘤部分緩解（腫瘤體積減少超過(guò)30%）比例之和。

 

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衛(wèi)材株式會(huì)社

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關(guān)于LENVIMA（甲磺酸侖伐替尼）

LENVIMA由衛(wèi)材獨(dú)立研發(fā)，是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，具有新的受體結(jié)合模式，除了其他與通路相關(guān)的RTKs（包括血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）受體PDGFRα；KIT和 RET）參與腫瘤血管生成、腫瘤進(jìn)展和腫瘤免疫的改良之外，還選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）受體（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）的多項(xiàng)活動(dòng)。

目前，衛(wèi)材已在包括美國(guó)、日本、歐洲和亞洲在內(nèi)的50多個(gè)國(guó)家獲批將LENVIMA用于治療難治性甲狀腺癌。此外，衛(wèi)材還在包括美國(guó)和歐洲在內(nèi)的超過(guò)45個(gè)國(guó)家獲批將該藥與依維莫司聯(lián)合用于腎細(xì)胞癌的二線(xiàn)治療。在歐洲，該藥以Kisplyx為商品名上市用于治療腎細(xì)胞癌。

除美國(guó)外，LENVIMA已在日本被批準(zhǔn)作為肝細(xì)胞癌的治療方法。衛(wèi)材已于2017年7月在歐洲、2017年10月在中國(guó)大陸、2017年12月在中國(guó)臺(tái)灣以及其他國(guó)家，提交了將該藥適應(yīng)癥擴(kuò)展至包括肝細(xì)胞癌的申請(qǐng)。

值得注意的是，對(duì)于不可切除的肝細(xì)胞癌患者， LENVIMA的劑量確定依據(jù)患者的實(shí)際體重（患者重體60公斤或以上12 mg、患者體重低于60公斤8 mg）；建議劑量和劑量調(diào)整見(jiàn)完整處方信息。

 

關(guān)于衛(wèi)材與默沙東的戰(zhàn)略合作

2018年3月，衛(wèi)材和美國(guó)新澤西州肯納爾沃思堡的默沙東公司通過(guò)一家子公司展開(kāi)了一項(xiàng)關(guān)于LENVIMA（侖伐替尼）的全球聯(lián)合開(kāi)發(fā)和聯(lián)合商業(yè)化的戰(zhàn)略合作。根據(jù)該協(xié)議，兩家公司將共同開(kāi)發(fā)LENVIMA并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，包括單藥療法以及與默沙東的抗PD-1藥物KEYTRUDA（Pembrolizumab）的聯(lián)合療法。除了正在進(jìn)行的聯(lián)合臨床研究外，雙方還將聯(lián)合發(fā)起新的臨床研究來(lái)評(píng)估 LENVIMA/KEYTRUDA聯(lián)合療法在6類(lèi)癌癥的11個(gè)潛在適應(yīng)癥中的療效，以及針對(duì)另外6類(lèi)癌癥的籃子試驗(yàn)。

 

關(guān)于REFLECT試驗(yàn)（304研究）

REFLECT是衛(wèi)材進(jìn)行的一項(xiàng)大型（N = 954例）III期、隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽非劣效性研究，比較侖伐替尼和索拉非尼作為一線(xiàn)系統(tǒng)療法治療不可切除的肝細(xì)胞癌的有效性和安全性。20個(gè)國(guó)家154個(gè)研究中心的患者被隨機(jī)分配，根據(jù)體重（≥60 kg或< 60 kg）（n = 478例）每天服用一次12 mg或8 mg侖伐替尼，或每天服用兩次400 mg索拉非尼（n = 476例）。治療持續(xù)至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。這項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是總生存期，首先測(cè)試對(duì)比索拉非尼的非劣效性，然后是優(yōu)效性。與索拉非尼組相比，隨機(jī)納入侖伐替尼組的患者的OS達(dá)到非劣效目標(biāo)。此外，侖伐替尼在PFS和ORR的次要研究終點(diǎn)方面顯示出顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效性和臨床改善，這一點(diǎn)已被盲法獨(dú)立影像審查（IIR）所證實(shí)。

與索拉非尼相比，侖伐替尼的中位PFS增加了一倍：依據(jù)基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的盲法獨(dú)立影像審查，7.3個(gè)月對(duì)比3.6個(gè)月（HR：0.64；95 % CI：0.55 – 0.75；p < 0.0001），依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，侖伐替尼 7.3個(gè)月對(duì)比索拉非尼3.6個(gè)月（HR：0.65；95 % CI：0.56 – 0.77）。侖伐替尼的ORR顯示是索拉非尼的近3.5倍：依據(jù)基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的盲法獨(dú)立影像審查分別為41 %（95 % CI：36 – 45 %）（完全緩解（CR）= 2.1 %（n = 10例）、部分緩解（PR）= 38.5 %（n = 184例）對(duì)比12 %（95 % CI：10 – 16 %）（CR = 0.8 %（n = 4例）、PR = 11.6 %（n = 55），（p < 0.0001），依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，侖伐替尼?19%（95% CI：15-22）對(duì)比索拉非尼7%（95% CI：4-9）。此外，與索拉非尼相比，侖伐替尼的中位進(jìn)展時(shí)間（TTP）是索拉非尼的兩倍：依據(jù)基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的盲法獨(dú)立影像審查，7.4個(gè)月對(duì)比3.7個(gè)月（HR：0.60；95 % CI：0.51 – 0.71；p < 0.0001），依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，侖伐替尼7.4個(gè)月對(duì)比索拉非尼3.7個(gè)月（HR：0.61；95 % CI：0.51 – 0.72；p < 0.0001）。REFLECT試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)表在《柳葉刀》2018年第391期（10126期）、第1163-1173期（2018年2月9日在線(xiàn)發(fā)布）。

 

關(guān)于不可切除的肝細(xì)胞癌

肝癌是全球第二大癌癥相關(guān)死亡原因，2012年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有75,0000人死于該病。此外，每年有78,0000例新確診病例。1區(qū)域差異很大，大約80%的新病例發(fā)生在亞洲地區(qū)，包括中國(guó)和日本。肝細(xì)胞癌占肝癌總?cè)巳旱?5% – 90%。肝細(xì)胞癌與慢性肝病相關(guān)，尤其是肝硬化。肝硬化的主要原因包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。然而，根據(jù)最近的調(diào)查，非乙型/非丙型肝細(xì)胞癌呈上升趨勢(shì)。早期肝細(xì)胞癌可以通過(guò)多種方法治療，包括手術(shù)、射頻消融、乙醇注射和化療栓塞治療，但不可切除的肝細(xì)胞癌的治療方案有限，預(yù)后較差，醫(yī)療需求嚴(yán)重未被滿(mǎn)足。

 

1 GLOBOCAN2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012.?http://globocan.iarc.fr/