2018年8月29日，衛(wèi)材株式會(huì)社（總部位于日本東京，現(xiàn)任社長(zhǎng)為內(nèi)藤晴夫，以下簡(jiǎn)稱“衛(wèi)材”）宣布，其韓國(guó)子公司已獲得韓國(guó)食品藥品安全廳批準(zhǔn)，允許將酪氨酸激酶抑制劑樂(lè)衛(wèi)瑪^?（甲磺酸侖伐替尼）單藥用于不可切除的肝細(xì)胞癌的一線治療。衛(wèi)材于2018年3月向韓國(guó)相關(guān)部門提交了這一申請(qǐng)。樂(lè)衛(wèi)瑪^?在韓國(guó)獲批緊隨日本之后，是該藥在亞洲獲得的第二個(gè)相關(guān)批準(zhǔn)。這是近十年來(lái)韓國(guó)批準(zhǔn)的第一個(gè)用于系統(tǒng)性治療肝細(xì)胞癌的新一線療法。

2018年3月，衛(wèi)材和美國(guó)新澤西州肯納爾沃思堡的默沙東公司（在美國(guó)和加拿大稱為默克）通過(guò)一個(gè)分支機(jī)構(gòu)達(dá)成了一項(xiàng)戰(zhàn)略合作，在全球范圍內(nèi)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化樂(lè)衛(wèi)瑪^?。預(yù)計(jì)兩個(gè)公司將在2018年底前在韓國(guó)開(kāi)始樂(lè)衛(wèi)瑪^?的商業(yè)化合作。

此次獲批基于REFLECT研究（304研究）的結(jié)果。REFLECT研究（304研究）是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的III期試驗(yàn)，對(duì)954名患有不可切除的肝細(xì)胞癌且此前未經(jīng)治療的患者進(jìn)行了研究。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)證實(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組的索拉非尼（Sorafenib）相比，此試驗(yàn)通過(guò)對(duì)侖伐替尼組非劣效性的統(tǒng)計(jì)確認(rèn)，證明了侖伐替尼在總生存期（OS）^*1方面的治療效果，并且在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）^*2和客觀緩解率（ORR）^*3方面具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效性。

REFLECT顯示侖伐替尼達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，通過(guò)對(duì)比索拉非尼的非劣效性統(tǒng)計(jì)確認(rèn)，證明了在OS方面的治療效果。接受侖伐替尼治療的患者中位OS為13.6個(gè)月，使用索拉非尼治療的患者中位OS為12.3個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比（HR）：0.92；95 %置信區(qū)間（CI）：0.79 – 1.06）。OS分析按照統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中的預(yù)先規(guī)定進(jìn)行，侖伐替尼組發(fā)生351次事件，索拉非尼組發(fā)生350次事件。關(guān)于次要療效終點(diǎn)，根據(jù)基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的獨(dú)立影像審查，與索拉非尼相比，侖伐替尼顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的優(yōu)效性，中位PFS：侖伐替尼?7.3個(gè)月對(duì)比索拉非尼3.6個(gè)月（HR：0.64；95 % CI：0.55 – 0.75；p < 0.0001）和ORR：侖伐替尼?41 %對(duì)比索拉非尼12 %（p < 0.0001）。接受侖伐替尼治療的患者中最常見(jiàn)的五種不良反應(yīng)是高血壓、腹瀉、食欲減退、體重下降和疲勞，這與侖伐替尼已知的副作用一致。

肝癌是全球第二大癌癥相關(guān)死亡原因，2012年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，該統(tǒng)計(jì)年度全球約有75,0000人死于該病，約有78,0000例新確診病例，大約80%的新病例發(fā)生在亞洲地區(qū)¹。肝細(xì)胞癌占肝癌總?cè)巳旱?5% – 90%。不可切除的肝細(xì)胞癌的治療方案有限，且極難治療，因此需要開(kāi)發(fā)新的治療方法。

樂(lè)衛(wèi)瑪^?已在包括美國(guó)、日本、歐洲、亞洲在內(nèi)的50多個(gè)國(guó)家獲批用于治療難治性甲狀腺癌，并在包括美國(guó)和歐洲在內(nèi)的超過(guò)45個(gè)國(guó)家獲批與依維莫司聯(lián)合用于腎細(xì)胞癌的二線治療。

自樂(lè)衛(wèi)瑪^?最初上市以來(lái)，已有1萬(wàn)多名患者接受了樂(lè)衛(wèi)瑪^?的治療，該藥物已在全球50多個(gè)國(guó)家獲得了批準(zhǔn)。自2018年3月在日本被批準(zhǔn)肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥以來(lái)，約有3000名肝細(xì)胞癌患者已接受樂(lè)衛(wèi)瑪^?治療。

衛(wèi)材將腫瘤領(lǐng)域視為關(guān)鍵治療領(lǐng)域，努力研發(fā)有可能治愈癌癥的革命性新藥。同時(shí)，公司致力于同默沙東公司合作開(kāi)發(fā)樂(lè)衛(wèi)瑪^?的潛在臨床效益，為滿足世界各地的癌癥患者、患者家屬及醫(yī)療從業(yè)者的多樣化需求并提高他們的福祉繼續(xù)貢獻(xiàn)力量。

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^*1?總生存期（OS）：從癌癥治療開(kāi)始到因任何原因死亡的時(shí)間。該變量不考慮死因是否為癌癥。

^*2?無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：PFS是從癌癥治療開(kāi)始到疾病進(jìn)展的時(shí)間，或因任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間（以較早者為準(zhǔn)）的客觀確認(rèn)時(shí)間。

^*3?客觀緩解率（ORR）：ORR是指經(jīng)影像學(xué)診斷，腫瘤完全緩解（腫瘤消失）比例與腫瘤部分緩解（腫瘤體積減少超過(guò)30%）比例之和。

 

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+81-（0）3-3817-5120

 

[編者按]

1.關(guān)于樂(lè)衛(wèi)瑪^?（甲磺酸侖伐替尼）

樂(lè)衛(wèi)瑪^?由衛(wèi)材獨(dú)立研發(fā)，是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，具有新的受體結(jié)合模式，除了其他與通路相關(guān)的RTKs（包括血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）受體PDGFRα；KIT和?RET）參與腫瘤血管生成、腫瘤進(jìn)展和腫瘤免疫的改良之外，還選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）受體（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）的多項(xiàng)活動(dòng)。

目前，衛(wèi)材已在包括美國(guó)、日本、歐洲和亞洲在內(nèi)的50多個(gè)國(guó)家獲批將樂(lè)衛(wèi)瑪^?用于治療難治性甲狀腺癌。此外，衛(wèi)材還在包括美國(guó)和歐洲在內(nèi)的超過(guò)45個(gè)國(guó)家獲批將該藥與依維莫司聯(lián)合用于腎細(xì)胞癌的二線治療。在歐洲，該藥以Kisplyx為商品名上市用于治療腎細(xì)胞癌。

此外，樂(lè)衛(wèi)瑪^?已在日本、美國(guó)和歐洲被批準(zhǔn)作為肝細(xì)胞癌的治療方法。衛(wèi)材已在中國(guó)大陸（2017年10月遞交申請(qǐng)，2017年12月被授予優(yōu)先審評(píng)審批資格）、中國(guó)臺(tái)灣（2017年12月）以及其他國(guó)家提交了將該藥適應(yīng)癥擴(kuò)展至包括肝細(xì)胞癌的申請(qǐng)。

值得注意的是，對(duì)于不可切除的肝細(xì)胞癌患者，樂(lè)衛(wèi)瑪^?的劑量確定依據(jù)患者的體重（患者重體60公斤或以上12 mg、患者體重低于60公斤8 mg）；建議劑量和劑量調(diào)整見(jiàn)完整處方信息。

 

2.關(guān)于衛(wèi)材和默沙東的戰(zhàn)略合作

2018年3月，衛(wèi)材和美國(guó)新澤西州肯納爾沃思堡的默沙東公司通過(guò)一家子公司展開(kāi)了一項(xiàng)關(guān)于樂(lè)衛(wèi)瑪^?（侖伐替尼）的全球聯(lián)合開(kāi)發(fā)和聯(lián)合商業(yè)化的戰(zhàn)略合作。根據(jù)該協(xié)議，兩家公司將共同開(kāi)發(fā)樂(lè)衛(wèi)瑪^?并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，包括單藥療法以及與默沙東的抗PD-1藥物KEYTRUDA（Pembrolizumab）的聯(lián)合療法。除了正在進(jìn)行的聯(lián)合臨床研究外，雙方還將聯(lián)合發(fā)起新的臨床研究來(lái)評(píng)估樂(lè)衛(wèi)瑪^?/KEYTRUDA聯(lián)合療法在6類癌癥的11個(gè)潛在適應(yīng)癥中的療效，以及針對(duì)另外6類癌癥的籃子試驗(yàn)。

 

3.關(guān)于REFLECT研究（304研究）

REFLECT是衛(wèi)材進(jìn)行的一項(xiàng)大型（N = 954例）III期、隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽非劣效性研究，比較侖伐替尼和索拉非尼作為一線系統(tǒng)療法治療不可切除的肝細(xì)胞癌的有效性和安全性。20個(gè)國(guó)家154個(gè)研究中心的患者被隨機(jī)分配，根據(jù)體重（≥60 kg或< 60 kg）（n = 478例）每天服用一次12 mg或8 mg侖伐替尼，或每天服用兩次400 mg索拉非尼（n = 476例）。治療持續(xù)至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。這項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是總生存期，首先測(cè)試對(duì)比索拉非尼的非劣效性，然后是優(yōu)效性。REFLECT顯示侖伐替尼達(dá)到了主要終點(diǎn)，通過(guò)對(duì)比索拉非尼的非劣效性統(tǒng)計(jì)確認(rèn)，證明了侖伐替尼在OS方面的治療效果。接受侖伐替尼治療的患者中位OS為13.6個(gè)月，使用索拉非尼治療的患者中位OS為12.3個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比（HR）：0.92；95 %置信區(qū)間（CI）：0.79 – 1.06）。

此外，侖伐替尼在PFS和ORR的次要研究終點(diǎn)方面顯示出顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效性，這一點(diǎn)已被盲法獨(dú)立影像審查（IIR）所證實(shí)。

與索拉非尼相比，侖伐替尼的中位PFS增加了一倍：依據(jù)基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的盲法獨(dú)立影像審查，7.3個(gè)月對(duì)比3.6個(gè)月（HR：0.64；95 % CI：0.55 – 0.75；p < 0.0001），依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，侖伐替尼?7.3個(gè)月對(duì)比索拉非尼3.6個(gè)月（HR：0.65；95 % CI：0.56 – 0.77）。侖伐替尼的ORR顯示是索拉非尼的近3.5倍：依據(jù)基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的盲法獨(dú)立影像審查(比值比：5.01，95% CI=3.59 – 7.01；p < 0.0001)分別為40.6 %（95 % CI：36.2 – 45.0）（完全緩解（CR）= 2%（n = 10例）、部分緩解（PR）= 38%（n = 184例）對(duì)比12%（95 % CI：10 – 16）（CR = 1%（n = 4例）、PR = 12%（n = 55）,依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)（比值比：3.34，95% CI=2.17 – 5.14；p < 0.0001），侖伐替尼19%（95% CI：15.3-22.3）對(duì)比索拉非尼6.5%（95% CI：4.3-8.7）。

此外，與索拉非尼相比，侖伐替尼的中位進(jìn)展時(shí)間（TTP）是索拉非尼的兩倍：依據(jù)基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的盲法獨(dú)立影像審查，7.4個(gè)月對(duì)比3.7個(gè)月（HR：0.60；95 % CI：0.51 – 0.71；p < 0.0001），依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，侖伐替尼7.4個(gè)月對(duì)比索拉非尼3.7個(gè)月（HR：0.61；95 % CI：0.51 – 0.72；p < 0.0001）。

REFLECT試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)表在《柳葉刀》2018年第391期（10126期）、第1163-1173期（2018年2月9日在線發(fā)布）。

 

4.關(guān)于不可切除的肝細(xì)胞癌

肝癌是全球第二大癌癥相關(guān)死亡原因，2012年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，該統(tǒng)計(jì)年度全球約有75,0000人死于該病，約有78,0000例新確診病例。區(qū)域差異很大，大約80%的新病例發(fā)生在亞洲地區(qū)，包括中國(guó)和日本。肝細(xì)胞癌占肝癌總?cè)巳旱?5% – 90%。肝細(xì)胞癌與慢性肝病相關(guān)，尤其是肝硬化。肝硬化的主要原因包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。然而，根據(jù)最近的調(diào)查，非乙型/非丙型肝細(xì)胞癌呈上升趨勢(shì)。手術(shù)是治療的首選方案，但對(duì)于患有不可切除的肝細(xì)胞癌的患者，不適合進(jìn)行潛在治愈性治療干預(yù)，包括肝移植，手術(shù)切除和腫瘤消融（通常為射頻消融或冷凍治療），或不適合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）的患者，治療方案有限，預(yù)后較差。

 

¹?GLOBOCAN2012：Estimated Cancer Incidence，Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/
KEYTRUDA^?是默沙東子公司Merck Sharp & Dohme Corp的一個(gè)注冊(cè)商標(biāo)。