樂衛(wèi)瑪^?在華首次批準(zhǔn)和十年來中國首次批準(zhǔn)治療不可切除肝癌的新療法

 

2018年09月05日，衛(wèi)材株式會社（總部位于日本東京，現(xiàn)任社長為內(nèi)藤晴夫，以下簡稱“衛(wèi)材”）和美國新澤西州肯納爾沃思堡的默沙東公司（在美國和加拿大稱為默克）宣布，中國國家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)酪氨酸激酶抑制劑樂衛(wèi)瑪^?（甲磺酸侖伐替尼）單藥在中國用于治療既往未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除的肝癌患者。2017年10月，衛(wèi)材在中國提交了樂衛(wèi)瑪^?的申請；隨后，鑒于樂衛(wèi)瑪^?與現(xiàn)有治療藥物相比具有顯著臨床益處，中國國家藥品監(jiān)督管理局授予樂衛(wèi)瑪^?優(yōu)先審評審批資格，并于申請?zhí)峤缓蠹s10個月快速獲批。中國是全世界肝癌患者最多的國家，此次批準(zhǔn)標(biāo)志著樂衛(wèi)瑪^?將首次進(jìn)入中國，是十年來第一個在中國被批準(zhǔn)作為肝細(xì)胞癌一線系統(tǒng)治療的新治療方案。

此次批準(zhǔn)基于開放式III期試驗(yàn)REFLECT研究（304研究）²?的結(jié)果，其中樂衛(wèi)瑪?通過對954例此前未經(jīng)治療的不能切除的肝癌患者與索拉非尼治療標(biāo)準(zhǔn)相比，該研究通過非劣效性的統(tǒng)計(jì)確認(rèn)證明了侖伐替尼在總生存期（OS）*1方面的治療效果。在無進(jìn)展生存率（PFS）*2、進(jìn)展時間（TTP）*3和客觀緩解率（ORR）*4方面，樂衛(wèi)瑪^?顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著優(yōu)勢和臨床意義的改善。在來自大中國地區(qū)（中國大陸、中國香港和中國臺灣）的288名患者的亞群分析中，樂衛(wèi)瑪^?與索拉非尼相比，顯著提高患者OS，在PFS、TTP和ORR3中也有顯著改善。此亞組人群中，約80%的患者是由慢性乙型肝炎病毒引起的肝細(xì)胞癌，具有很高的醫(yī)療需求。對于這些患者，樂衛(wèi)瑪^?基于與索拉非尼OS相比呈現(xiàn)非劣效性，其顯示了樂衛(wèi)瑪^?在HBV引起的肝癌患者中的作用。（詳情請參閱以下“編者按”）。

在中國說明書中，使用樂衛(wèi)瑪^?治療的患者最常見的5種不良反應(yīng)是高血壓（45%）、疲勞（44%）、腹瀉（39%）、食欲下降（34%）和體重下降（31%），這與樂衛(wèi)瑪^?已知的副作用一致。

肝癌是全球第二大癌癥相關(guān)死亡原因，2012年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有750,0000人死于該病，且每年約有780,0000例新確診病例，其中約80%發(fā)生在亞洲地區(qū)。在中國，每年約有395,0000例新病例，死亡380,0000例，約占全世界病例的50%。¹肝細(xì)胞癌占肝癌總?cè)巳旱?5%至90%。不可切除的肝細(xì)胞癌的治療方案有限，且極難治療，因此需要開發(fā)新的治療方法。

自首次上市以來，已有超過10000名患者接受了樂衛(wèi)瑪^?治療。今天，樂衛(wèi)瑪^?已在包括美國、日本、歐洲、亞洲在內(nèi)的50多個國家獲批用于治療難治性甲狀腺癌，并在包括美國和歐洲在內(nèi)的超過45個國家獲批與依維莫司聯(lián)合用于腎細(xì)胞癌RCC的二線治療。對于肝細(xì)胞癌HCC，樂衛(wèi)瑪^?在2018年3月在日本獲批該適應(yīng)癥，2018年8月在美國和歐洲獲批該適應(yīng)癥。

^*1?總生存期（OS）：從癌癥治療開始到因任何原因死亡的時間。該變量不考慮死因是否為癌癥。

^*2?無進(jìn)展生存期（PFS）：PFS是從癌癥治療開始到疾病進(jìn)展的時間，或因任何原因?qū)е滤劳龅臅r間（以較早者為準(zhǔn)）的客觀確認(rèn)時間。

^*3?進(jìn)展時間（TTP）：TTP是從癌癥治療開始到疾病進(jìn)展日期的客觀確認(rèn)時間。與PFS不同，TTP不考慮任何原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

^*4?客觀緩解率（ORR）：ORR是指經(jīng)影像學(xué)診斷，腫瘤完全緩解（腫瘤消失）比例與腫瘤部分緩解（腫瘤體積減少超過30%）比例之和。

 

 

編者按：

關(guān)于REFLECT試驗(yàn)（304研究）²

REFLECT是衛(wèi)材進(jìn)行的一項(xiàng)大型（N = 954例）III期、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽非劣效性研究，比較侖伐替尼和索拉非尼作為一線系統(tǒng)療法治療不可切除的肝細(xì)胞癌的有效性和安全性。20個國家154個研究中心的患者被隨機(jī)分配，根據(jù)體重（≥60 kg或< 60 kg）（n = 478例）每天服用一次12 mg或8 mg侖伐替尼，或每天服用兩次400 mg索拉非尼（n = 476例）。治療持續(xù)至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。這項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是總生存期，首先測試對比索拉非尼的非劣效性，然后是優(yōu)效性。本研究的主要次要療效終點(diǎn)包括PFS、TTP和ORR，測試與索拉非尼對比的優(yōu)效性。

在中國說明書中，REFLECT顯示樂衛(wèi)瑪達(dá)到主要終點(diǎn)，通過與索拉菲尼非劣效性的統(tǒng)計(jì)確認(rèn)，證明了侖伐替尼在總生存期（OS）^*1方面的治療效果。REFLECT顯示侖伐替尼達(dá)到了主要終點(diǎn)，通過對比索拉非尼的非劣效性統(tǒng)計(jì)確認(rèn)，證明了侖伐替尼在OS方面的治療效果。接受侖伐替尼治療的患者中位OS為13.6個月，使用索拉非尼治療的患者中位OS為12.3個月（風(fēng)險比（HR）：0.92；95 %置信區(qū)間（CI）：0.79 – 1.06）。此外，侖伐替尼在PFS和ORR的次要研究終點(diǎn)方面顯示出顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效性和臨床改善，這一點(diǎn)已被盲法獨(dú)立影像審查（IIR）所證實(shí)。

• 與索拉非尼相比，侖伐替尼的中位PFS增加了一倍：依據(jù)基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的盲法獨(dú)立影像審查，7.3個月對比3.6個月（HR：0.64；95 % CI：0.55 – 0.75；p < 0.0001），依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)
• 與索拉非尼相比，侖伐替尼的中位進(jìn)展時間（TTP）是索拉非尼的兩倍：依據(jù)基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的盲法獨(dú)立影像審查，7.4個月對比3.7個月（HR：0.60；95 % CI：0.51 – 0.71；p < 0.0001）
• 與索拉非尼相比，侖伐替尼的ORR顯示是索拉非尼的近3.5倍：依據(jù)基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的盲法獨(dú)立影像審查40.6％（95％CI：36.2-45.0），相比之下，每盲獨(dú)立成像檢查12.4％（95％CI：9.4-15.4）（優(yōu)勢比5.01，95％CI：3.59-7.01；p<0.00001）

 

大中華區(qū)人群亞群分析³

對于大中華地區(qū)患者的亞組人群分析結(jié)果基于參與REFLECT研究的所有954名肝細(xì)胞癌患者中的288名。在這個亞群體分析中，LENVIMA患者的中位OS為15.0個月，索拉非尼為10.2個月（HR：0.73；95%CI：0.55-0.96；nominal p=0.02620）?；贛cReCIST標(biāo)準(zhǔn)的獨(dú)立成像檢查揭示了以下結(jié)果：PFS（樂衛(wèi)瑪8.4月對比索拉菲尼3.6月中位數(shù)?[HR: 0.47; 95% CI: 0.35-0.64; nominal p<0.00001]), TTP (樂衛(wèi)瑪9.2個月對比索拉菲尼3.6個月中位數(shù)?[HR: 0.45; 95% CI: 0.33-0.62; nominal p<0.00001]) and ORR (樂衛(wèi)瑪43.8%?對比索拉菲尼13.2% [odds ratio 5.14; 95% CI: 2.84-9.31; nominal p<0.00001])。

另外，在此亞組人群的288名患者中，約80%（n=242）的患者是由乙型肝炎病毒引起的肝細(xì)胞癌。對這些患者的分析顯示以下結(jié)果：對這些患者的分析顯示OS的下列結(jié)果：樂衛(wèi)瑪（n=123）14.9個月，索拉非尼（n=119）9.9個月，中位數(shù)（HR：0.72；95%CI：0.53-0.97）。

 

關(guān)于不可切除的肝細(xì)胞癌

肝癌是全球第二大癌癥相關(guān)死亡原因，2012年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有75,0000人死于該病。此外，每年有78,0000例新確診病例。1區(qū)域差異很大，大約80%的新病例發(fā)生在亞洲地區(qū)，包括中國和日本。肝細(xì)胞癌占肝癌總?cè)巳旱?5% – 90%。肝細(xì)胞癌與慢性肝病相關(guān)，尤其是肝硬化。肝硬化的主要原因包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。然而，根據(jù)最近的調(diào)查，非乙型/非丙型肝細(xì)胞癌呈上升趨勢。手術(shù)是治療的首選方案，但對于患有不可切除的肝細(xì)胞癌的患者，不適合進(jìn)行潛在治愈性治療干預(yù)，包括肝移植，手術(shù)切除和腫瘤消融（通常為射頻消融或冷凍治療），或不適合肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）的患者，治療方案有限，預(yù)后較差。

 

關(guān)于樂衛(wèi)瑪^?（甲磺酸侖伐替尼）

樂衛(wèi)瑪^?由衛(wèi)材獨(dú)立研發(fā)，是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，具有新的受體結(jié)合模式，除了其他與通路相關(guān)的RTKs（包括血小板衍生生長因子（PDGF）受體PDGFRα；KIT和?RET）參與腫瘤血管生成、腫瘤進(jìn)展和腫瘤免疫的改良之外，還選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）和成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）受體（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）的多項(xiàng)活動。

目前，衛(wèi)材已在包括美國、日本、歐洲和亞洲在內(nèi)的50多個國家獲批將樂衛(wèi)瑪^?用于治療難治性甲狀腺癌。此外，衛(wèi)材還在包括美國和歐洲在內(nèi)的超過45個國家獲批將該藥與依維莫司聯(lián)合用于腎細(xì)胞癌的二線治療。在歐洲，該藥以Kisplyx為商品名上市用于治療腎細(xì)胞癌。

除歐洲外，樂衛(wèi)瑪^?已在日本、美國和歐洲被批準(zhǔn)作為肝細(xì)胞癌的治療方法。衛(wèi)材已在中國臺灣（2017年12月）和韓國（2018年3月）以及其他國家提交了將該藥適應(yīng)癥擴(kuò)展至包括肝細(xì)胞癌的申請。

值得注意的是，對于不可切除的肝細(xì)胞癌患者， 樂衛(wèi)瑪^?的劑量確定依據(jù)患者的體重（患者重體60公斤或以上12 mg、患者體重低于60公斤8 mg）；建議劑量和劑量調(diào)整見完整處方信息。

 

關(guān)于衛(wèi)材與默沙東的戰(zhàn)略合作

2018年3月，衛(wèi)材和美國新澤西州肯納爾沃思堡的默沙東公司通過一家子公司展開了關(guān)于樂衛(wèi)瑪^?（侖伐替尼）的全球聯(lián)合開發(fā)和聯(lián)合商業(yè)化的戰(zhàn)略合作。根據(jù)該協(xié)議，兩家公司將共同開發(fā)樂衛(wèi)瑪^?并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，包括單藥療法以及與默沙東的抗PD-1藥物KEYTRUDA（Pembrolizumab）的聯(lián)合療法。除了正在進(jìn)行的聯(lián)合臨床研究外，雙方還將聯(lián)合發(fā)起新的臨床研究來評估樂衛(wèi)瑪^?和KEYTRUDA聯(lián)合療法在6類癌癥的11個潛在適應(yīng)癥中的療效，以及針對另外6類癌癥的試驗(yàn)。今天，樂衛(wèi)瑪和KEYTRUDA的組合尚未被批準(zhǔn)用于任何類型的癌癥治療。

 

關(guān)于衛(wèi)材株式會社

衛(wèi)材株式會社是全球領(lǐng)先的研發(fā)型制藥企業(yè)，總部位于日本。我們把公司的使命定義為“將患者及家屬的利益放在首位，并提升其醫(yī)療健康福祉”，即“關(guān)心人類健康（hhc）”的理念。公司擁有近10000名員工和遍布全球研發(fā)、生產(chǎn)基地和營銷子公司網(wǎng)絡(luò)，我們通過在各種治療領(lǐng)域提供創(chuàng)新產(chǎn)品，填補(bǔ)高度未被滿足醫(yī)療需求，包括腫瘤治療領(lǐng)域和神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，致力于實(shí)現(xiàn)我們的關(guān)心人類健康的企業(yè)理念。

作為一家全球性的制藥公司，我們的使命通過投資和參與基于伙伴關(guān)系的行動，擴(kuò)大到世界各地的患者，以改善發(fā)展中國家和新興國家的藥物可及性。

有關(guān)衛(wèi)材株式會社更多信息，請?jiān)L問?www.eisai.com.

 

關(guān)于默沙東腫瘤

默沙東腫瘤致力于將科研突破轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新治療成果以造福全球患者。在默沙東，為癌癥患者帶來新的希望，積極改善藥物可及性是我們不變的承諾。

作為默沙東在腫瘤領(lǐng)域的重點(diǎn)之一，我們承諾將不斷對腫瘤免疫治療進(jìn)行探索。如今，默沙東已在腫瘤領(lǐng)域啟動行業(yè)內(nèi)最大的研發(fā)項(xiàng)目之一，覆蓋超過30個癌種。此外，我們還將通過戰(zhàn)略布局以拓展產(chǎn)品組合，并優(yōu)化產(chǎn)品研發(fā)管線，開發(fā)有潛力的產(chǎn)品以治療惡性腫瘤。

 

關(guān)于默沙東

一個多世紀(jì)以來，默沙東已經(jīng)成為全球醫(yī)療行業(yè)的領(lǐng)先者，帶來藥品和疫苗，攻克全球最為棘手的疾病。在美國與加拿大，默沙東稱為默克。憑借處方藥、疫苗與生物制品和動物保健產(chǎn)品，我們與各方緊密合作，為140多個市場提供創(chuàng)新的醫(yī)療解決方案。通過影響深遠(yuǎn)的政策、項(xiàng)目和合作關(guān)系，我們履行著對提高醫(yī)療服務(wù)可及性的承諾。

如今，默沙東繼續(xù)走在研發(fā)的前沿，針對威脅全球人類及社區(qū)的疾病——包括癌癥、心血管代謝疾病、新興動物疾病、阿茲海默癥、傳染病如艾滋病病毒和埃博拉病毒——推動其預(yù)防及治療。

 

默沙東前瞻性聲明

默沙東公司全球總部位于美國新澤西州肯尼沃斯市（下稱“公司”）。本新聞稿包含根據(jù)《1995?年美國私人證券訴訟改革法案》之安全條款而做出的“前瞻性聲明”。本文內(nèi)容基于公司管理層當(dāng)前的看法和預(yù)期，并且受制于可能出現(xiàn)的重大風(fēng)險和不確定因素。默沙東不保證在研產(chǎn)品能獲得所需的監(jiān)管部門批準(zhǔn)或取得商業(yè)成功。如果相關(guān)假設(shè)與現(xiàn)實(shí)有所出入、出現(xiàn)風(fēng)險，或發(fā)生不確定情況，實(shí)際結(jié)果可與前瞻性聲明中的預(yù)期有實(shí)質(zhì)上的差異。

風(fēng)險和不確定因素包括但不僅限于一般行業(yè)情況與競爭、一般經(jīng)濟(jì)因素（包括利率與匯率浮動）、美國及其他國家制藥行業(yè)監(jiān)管以及醫(yī)療政策的影響、全球范圍內(nèi)控制醫(yī)療成本的趨勢、技術(shù)發(fā)展、競爭對手獲得的新產(chǎn)品與專利、新產(chǎn)品開發(fā)固有的挑戰(zhàn)（包括獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)）、默沙東對未來市場形勢做出準(zhǔn)確預(yù)測的能力、生產(chǎn)上的困難或遲延、國際經(jīng)濟(jì)金融狀況不穩(wěn)定與主權(quán)風(fēng)險、對默沙東專利和其它創(chuàng)新產(chǎn)品保護(hù)的有效性的依賴程度，以及公司面臨專利訴訟和/或監(jiān)管行動的風(fēng)險。

默沙東沒有義務(wù)就新信息、未來事件或其它原因?qū)θ魏吻罢靶月暶鬟M(jìn)行公開的更新。尚有其它因素可能導(dǎo)致實(shí)際結(jié)果與前瞻性聲明存在實(shí)質(zhì)性差異，請參見默沙東2017年年報(bào)10-K報(bào)表以及公司在美國證券交易所備案的其它文件（可在美國證券交易所網(wǎng)站www.sec.gov上查閱）。

 

¹?GLOBOCAN2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012.?http://globocan.iarc.fr/.
²?Kudo M et al., “Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial”?The Lancet?2018, 391 (10126), 1163-1173
³?The Package Insert of Lenvatinib Mesilate Capsules in China