衛(wèi)材株式會(huì)社(總部位于日本東京，現(xiàn)任社長(zhǎng)為內(nèi)藤晴夫，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“衛(wèi)材”）在阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）上發(fā)布了其最新非臨床研究數(shù)據(jù)，該研究通過(guò)神經(jīng)樹(shù)突棘密度*1檢查來(lái)確認(rèn)口服BACE（β位點(diǎn)淀粉樣前體蛋白裂解酶）抑制劑Elenbecesta*2在阿爾茨海默病患者中對(duì)大腦突觸功能的影響（海報(bào)展示編號(hào)：P2-064)。阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）于2019年7月14日至18日在美國(guó)加利福尼亞州洛杉磯舉行。

BACE是產(chǎn)生Aβ肽過(guò)程中的一種關(guān)鍵酶，可抑制淀粉樣前體蛋白（APP）的β位點(diǎn)。BACE抑制劑可減少大腦內(nèi)毒性Aβ肽聚集物的形成，因此被認(rèn)為能夠發(fā)揮疾病修飾作用，并可能減緩疾病進(jìn)展。另一方面，除了APP，其他在突觸形成和功能中具有生理作用的底物被認(rèn)為是能被BACE所改變的底物。在這次研究中，對(duì)新型臨床前模型小鼠給予4周的BACE抑制劑后，觀察了抑制劑對(duì)腦脊液中的Aβ水平和突觸損傷的影響。這次檢測(cè)使用的化合物有Elenbecestat（內(nèi)部研發(fā)）、Verubecestat和Lanabecestat。此外，通過(guò)在大腦皮層樹(shù)突上大量樹(shù)突棘密度（每10μm樹(shù)突中的樹(shù)突棘量）以及海馬突觸小體（孤立突觸前末端）線(xiàn)粒體功能（線(xiàn)粒體氧效率），將其作為一個(gè)指數(shù)來(lái)評(píng)估對(duì)突觸的形成和功能的影響。樹(shù)突棘密度和線(xiàn)粒體功能的降低被認(rèn)為會(huì)損害突觸功能，并使認(rèn)知功能惡化。根據(jù)降低小鼠腦脊液中Aβ影響的探索性數(shù)據(jù)來(lái)調(diào)整各BACE抑制劑的劑量，使其與臨床研究劑量相當(dāng)。

結(jié)果顯示，在劑量為3，10 mg/kg時(shí)，Elenbecestat對(duì)樹(shù)突棘密度和線(xiàn)粒體功能沒(méi)有顯著影響，而CSF中的Aβ水平顯著下降（P<0.001）。Verubecestat在給藥劑量為10，30mg/kg時(shí)，觀察到樹(shù)突棘密度顯著下降（p<0.05），腦脊液中的Aβ水平也顯著下降（p<0.001）。另外，Lanabecestat在給藥劑量為30，100 mg/kg（p<0.05）時(shí)，樹(shù)突棘密度顯著下降，腦脊液中的Aβ水平也顯著下降（p<0.001）。在劑量為100 mg/kg時(shí)，線(xiàn)粒體功能顯著下降（p<0.05）。

以上結(jié)果表明，Elenbecestat在使用到可降低腦脊液中Aβ水平的劑量時(shí)，并不會(huì)影響到大腦的突觸功能?；谠诎柶澓Ｄ?span lang="EN-US">/老年癡呆癥領(lǐng)域超過(guò)35年的藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，衛(wèi)材力求通過(guò)多維度全面研究來(lái)預(yù)防治老年癡呆。衛(wèi)材努力盡快研發(fā)出創(chuàng)新藥物，為滿(mǎn)足現(xiàn)存的醫(yī)療需求和提升患者及其家屬的福祉做出貢獻(xiàn)。

*1?大腦中有1000多億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元），信息通過(guò)形成紐帶來(lái)傳遞，該紐帶稱(chēng)為突觸。這種突觸形成于發(fā)出信息的軸突末端（突觸前神經(jīng)元）和接收信息的神經(jīng)元樹(shù)突（突觸后神經(jīng)元）之間。在神經(jīng)元樹(shù)突分枝的棘狀突起結(jié)構(gòu)被稱(chēng)為樹(shù)突棘。
*2 Elenbecestat 由衛(wèi)材和渤健公司（總部位于美國(guó)馬薩諸塞州的劍橋市，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“渤健”）共同研發(fā)。

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【編者按】

1. 關(guān)于 Elenbecestat （通用名，開(kāi)發(fā)代碼：E2609）

Elenbecestat 是由衛(wèi)材率先發(fā)現(xiàn)的一種下一代候選口服藥，可通過(guò)抑制?BACE (β淀粉樣蛋白裂解酶)?來(lái)治療阿爾茨海默病。目前該藥尚在研發(fā)中。Elenbecestat可抑制?BACE?這一產(chǎn)生Aβ肽的關(guān)鍵酶，從而降低Aβ的產(chǎn)生量，并通過(guò)減少大腦中淀粉樣斑塊的形成，可能減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展，從而發(fā)揮延緩疾病進(jìn)展的作用。目前正在進(jìn)行兩個(gè)針對(duì)?Elenbecestat 用于治療早期阿爾茨海默病（包括由阿爾茨海默病及輕度阿爾茨海默病導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙）的全球性III期臨床研究（MISSION AD1/2）。此外，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已為?Elenbecestat 的研發(fā)開(kāi)通了快速通道。FDA只對(duì)其認(rèn)為具有治療嚴(yán)重疾病和解決未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求潛力的藥物開(kāi)放促進(jìn)研發(fā)和加速審查的通道。

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2.?關(guān)于衛(wèi)材和渤健之間的阿爾茨海默病藥物聯(lián)合開(kāi)發(fā)協(xié)議

衛(wèi)材和渤健在阿爾茨海默病治療藥物開(kāi)發(fā)和商業(yè)化方面進(jìn)行著廣泛的合作。衛(wèi)材在BACE抑制劑Elenbecestat和抗淀粉樣β（Aβ）原纖維抗體BAN2401的聯(lián)合開(kāi)發(fā)中處于主導(dǎo)地位。兩家公司計(jì)劃在全球范圍內(nèi)為這兩種化合物申請(qǐng)市場(chǎng)授權(quán)。如果這一申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，這兩家公司將會(huì)在美國(guó)、歐盟和日本等主要市場(chǎng)上共同推廣以上產(chǎn)品。至于BAN2401和Elenbecestat，兩家公司將平攤總成本，包括研發(fā)費(fèi)用。在獲得市場(chǎng)批準(zhǔn)并推出產(chǎn)品后，衛(wèi)材將預(yù)定Elenbecestat和BAN2401的所有銷(xiāo)售，利潤(rùn)均分。