衛(wèi)材在美國(guó)上市新藥DAYVIGO?(LEMBOREXANT)CIV用于治療成年人的失眠

衛(wèi)材株式會(huì)社(總部:東京,CEO:內(nèi)藤晴夫,“衛(wèi)材”)近日宣布,其美國(guó)子公司Eisai Inc.已于美國(guó)上市其內(nèi)部研發(fā)的食欲素受體拮抗劑DAYVIGO?(LEMBOREXANT)CIV用于治療成年人的失眠,該病具體表現(xiàn)為入睡和/或維持睡眠障礙。

DAYVIGO是在衛(wèi)材筑波研究實(shí)驗(yàn)室研發(fā)并由衛(wèi)材內(nèi)部研發(fā)的一種小分子化合物。其治療失眠的作用機(jī)制是通過(guò)拮抗食欲素受體實(shí)現(xiàn)的1。食欲素神經(jīng)肽信號(hào)系統(tǒng)在覺(jué)醒中起作用1。阻斷促進(jìn)覺(jué)醒的神經(jīng)肽食欲素A和食欲素B與食欲素受體OX1R和OX2R結(jié)合被認(rèn)為可抑制覺(jué)醒驅(qū)動(dòng)因素。*Lemborexant與食欲素受體OX1R和OX2R結(jié)合,并作為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑(IC50值分別為6.1nM和2.6nM)而發(fā)揮作用。

基于lemborexant包括對(duì)近2000名失眠成人患者進(jìn)行的兩個(gè)關(guān)鍵III期(SUNRISE 1和SUNRISE 2)2臨床研究結(jié)果,DAYVIGO獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)。

SUNRISE 1是一項(xiàng)為期一個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照的多中心、平行臨床試驗(yàn),受試者為符合DSM-5(精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)-第5版)失眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的55歲及以上的成年女性和65歲及以上的成年男性。主要療效終點(diǎn)是通過(guò)夜間多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測(cè)進(jìn)行測(cè)量的持續(xù)睡眠潛伏期(LPS;定義為從關(guān)燈到首個(gè)連續(xù)10分鐘未覺(jué)醒的分鐘數(shù))從基線到治療結(jié)束(第29/30日)的平均變化。SUNRISE 1次要療效終點(diǎn)是通過(guò)PSG進(jìn)行測(cè)量的從基線到治療結(jié)束(第29/30日)的睡眠效率(SEF)和入睡后覺(jué)醒時(shí)間(WASO)的平均變化。在SUNRISE 1中,與安慰劑比較,DAYVIGO 5mg和10mg在主要療效指標(biāo)LPS方面顯示出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。與安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照藥物相比,5mg和10mg DAYVIGO在SE和WASO方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善。

SUNRISE 2是一項(xiàng)長(zhǎng)期(6個(gè)月)、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn),研究受試者為18歲或以上符合DSM-5失眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。主要療效終點(diǎn)是患者報(bào)告的主觀入睡潛伏期(sSOL;定義為從受試者嘗試入睡到入睡的估計(jì)分鐘數(shù))從基線到6個(gè)月治療結(jié)束時(shí)的平均變化。預(yù)先設(shè)定的次要療效終點(diǎn)是睡眠維持指標(biāo)患者報(bào)告的睡眠效率(sSEF定義為每次在床上睡眠的時(shí)間比例)和入睡后覺(jué)醒時(shí)間(sWASO定義為從入睡到覺(jué)醒的分鐘數(shù))從基線到6個(gè)月治療結(jié)束時(shí)的平均變化。預(yù)先設(shè)定的主要和次要療效終點(diǎn)通過(guò)睡眠日記來(lái)評(píng)估。在SUNRISE 2中,與安慰劑比較,DAYVIGO 5mg和10mg在主要療效指標(biāo)sSOL方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的優(yōu)勢(shì)。在sSEF和sWASO方面也顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著優(yōu)勢(shì)。1

??? 兩項(xiàng)研究的分析均表明,DAYVIGO不會(huì)導(dǎo)致反跳性失眠,亦沒(méi)有證據(jù)顯示停藥后會(huì)產(chǎn)生戒斷效應(yīng),這表明服藥達(dá)一年不會(huì)產(chǎn)生軀體依賴(lài)。DAYVIGO是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的在關(guān)鍵研究中有12個(gè)月治療安全性數(shù)據(jù)和6個(gè)月入睡和睡眠維持療效數(shù)據(jù)的失眠藥物。

在SUNRISE 1和SUNRISE 2研究中,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(DAYVIGO治療患者中報(bào)告率≥5%,和安慰劑組兩倍以上)是昏睡(DAYVIGO 10mg,10%;DAYVIGO 5mg,7%;安慰劑,1%)。

在一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)的安全性研究中(研究106)3,雖然5和10mg劑量的DAYVIGO對(duì)成年或老年受試者第二天早晨的駕駛表現(xiàn)未造成統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著損害(與安慰劑相比),但有些服用10mg DAYVIGO的受試者的駕駛能力受到損害。因?qū)AYVIGO的敏感性存在個(gè)體差異,仍應(yīng)警示服用10mg劑量的患者次晨潛在的駕駛障礙風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)的安全性研究中(研究108)4,評(píng)估了午夜安全性和對(duì)次晨姿勢(shì)穩(wěn)定性和記憶力的影響。在兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中,對(duì)于55歲及以上的健康受試者和失眠患者,評(píng)價(jià)了DAYVIGO對(duì)次日姿勢(shì)穩(wěn)定性和記憶的影響。DAYVIGO(5或10mg)與安慰劑在第二天姿勢(shì)穩(wěn)定性或記憶方面無(wú)顯著差異。應(yīng)提醒患者午夜姿勢(shì)不穩(wěn)以及注意力和記憶力受損的可能性。

DAYVIGO(5mg、10mg片劑)于2019年12月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),并于2020年4月被美國(guó)藥品強(qiáng)制管理局(DEA)指定為附表IV類(lèi)管制藥。有酒精或藥物濫用或成癮病史的人,可能會(huì)增加DAYVIGO的濫用和成癮的風(fēng)險(xiǎn),因此應(yīng)謹(jǐn)慎隨訪。衛(wèi)材于2020年1月在日本獲得了DAYVIGO作為失眠治療藥的生產(chǎn)和銷(xiāo)售許可,并于2020年4月被列入日本的《國(guó)民健康保險(xiǎn)藥物價(jià)格表》,該藥正準(zhǔn)備在日本上市。衛(wèi)材于2019年8月在加拿大提交了用于失眠治療的新藥申請(qǐng)。

失眠的特點(diǎn)是盡管有充足的睡眠時(shí)間,但依然入睡、睡眠維持困難或兩者兼有5, 6。失眠是最常見(jiàn)的睡眠-覺(jué)醒障礙之一,患病率很高。全世界約30%的成人有失眠癥狀7, 8,其中許多癥狀持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年之久。

隨著DAYVIGO的上市,衛(wèi)材致力于通過(guò)其對(duì)食欲素生物學(xué)的持續(xù)研發(fā),去改善睡眠障礙患者的生活質(zhì)量。

 

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[編者注]
1. 關(guān)于(lemborexant)

Lemborexant是衛(wèi)材內(nèi)部研發(fā)的小分子化合物,可與食欲素受體OX1R和OX2R(IC50值分別為6.1nM和2.6nM)結(jié)合,是一種競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,對(duì)OX2R有較強(qiáng)的抑制作用。在失眠患者中,調(diào)節(jié)覺(jué)醒的食欲素信號(hào)系統(tǒng)可能無(wú)法正常發(fā)揮作用。

食欲素神經(jīng)肽信號(hào)系統(tǒng)在覺(jué)醒中發(fā)揮作用。2阻斷促進(jìn)覺(jué)醒的神經(jīng)肽食欲素A和食欲素B與受體OX1R和OX2R結(jié)合被認(rèn)為可抑制覺(jué)醒驅(qū)動(dòng)因素。衛(wèi)材正準(zhǔn)備在日本上市DAYVIGO。衛(wèi)材也于2019年8月提交了新藥申請(qǐng),尋求批準(zhǔn)該藥可在加拿大用于治療失眠。

如欲了解更多DAYVIGO在美國(guó)的信息,包括重要安全性信息(ISI),請(qǐng)?jiān)L問(wèn)DAYVIGO網(wǎng)站(DAYVIGO.com)。

 

2. 關(guān)于睡眠覺(jué)醒障礙和失眠

睡眠-覺(jué)醒障礙包括失眠、不規(guī)則睡眠-覺(jué)醒節(jié)律障礙(ISWRD)、嗜睡以及與呼吸相關(guān)的睡眠障礙等疾病類(lèi)別。在睡眠-覺(jué)醒障礙中,失眠是最常見(jiàn)的,全世界約30%的成人有持續(xù)失眠癥狀。7,8 失眠障礙的特點(diǎn)是盡管有充足的睡眠時(shí)間,但仍然入睡、維持睡眠障礙或兩者兼有。5,6

在美國(guó),失眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括睡眠障礙是否會(huì)在社會(huì)、職業(yè)、教育、學(xué)術(shù)、行為或其他重要功能方面造成臨床上顯著的苦惱或損害,是否每周至少有三晚出現(xiàn),以及是否持續(xù)至少三個(gè)月。

良好睡眠對(duì)身體健康至關(guān)重要9,研究表明最佳睡眠時(shí)間在7到8個(gè)小時(shí)之間。10睡眠不佳會(huì)引起一系列健康問(wèn)題。5,12

女性患失眠的幾率是男性的1.4倍。11老年人的失眠患病率也較高;衰老往往伴隨著睡眠模式的改變,包括睡眠中斷、頻繁醒來(lái)和早醒,這會(huì)導(dǎo)致睡眠時(shí)間減少。12

 

3. 關(guān)于SUNRISE 1(304研究)2

SUNRISE 1是一項(xiàng)為期一個(gè)月的試驗(yàn),受試者為符合DSM-5失眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的55歲及以上的成年女性患者和65歲及以上的成年男性患者。將患者隨機(jī)分為安慰劑組(n=208)、DAYVIGO 5mg組(n=266)或10mg組(n=269)或陽(yáng)性對(duì)照組(n=263),每晚服藥一次。主要療效終點(diǎn)是持續(xù)睡眠潛伏期(LPS:定義為從關(guān)燈到首個(gè)連續(xù)10分鐘未覺(jué)醒的分鐘數(shù))從基線到治療結(jié)束(第29/30日)的平均變化。次要療效終點(diǎn)是睡眠效率(SEF)和入睡后覺(jué)醒時(shí)間(WASO)從基線到治療結(jié)束(第29/30日)的平均變化。這些終點(diǎn)通過(guò)整夜多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)來(lái)測(cè)量。

4. 關(guān)于SUNRISE 2(303研究)2

SUNRISE 2是一項(xiàng)為期6個(gè)月的安慰劑對(duì)照治療試驗(yàn),具有6個(gè)月的平行分組延長(zhǎng)期,受試者包括符合DSM-5失眠障礙標(biāo)準(zhǔn)的18歲或以上的成年患者。在研究中,將患者隨機(jī)分為安慰劑組(n=325)、DAYVIGO 5mg組(n=323)或DAYVIGO 10mg組(n=323),每晚服藥一次。主要療效終點(diǎn)是從基線到6個(gè)月治療結(jié)束時(shí)主觀入睡潛伏期(sSOL;從患者試圖入睡到入睡的估計(jì)分鐘數(shù))的平均變化值。次要療效終點(diǎn)是從基線到6個(gè)月治療結(jié)束時(shí)主觀睡眠效率(sSEF:每次在床上入睡的時(shí)間比例)和入睡后覺(jué)醒時(shí)間(sWASO:從入睡到覺(jué)醒的分鐘數(shù))的平均變化值。這些終點(diǎn)通過(guò)睡眠日記來(lái)評(píng)估。

5. 關(guān)于106研究3

研究106是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照、四周期、交叉的I期研究,旨在評(píng)估lemborexant對(duì)48名健康成人和老年志愿者(23-58歲,平均年齡:58.5歲)的影響,以評(píng)價(jià)道路駕駛表現(xiàn)。志愿者(65歲及以上:24人,23-64歲:24人)連續(xù)八天在睡覺(jué)時(shí)接受lemborexant三個(gè)劑量(2.5、5或10mg)中的兩個(gè)劑量和安慰劑的治療。佐匹克隆7.5mg作為陽(yáng)性對(duì)照,僅在第一天和第八天給藥,其間的六天進(jìn)行安慰劑給藥。主要終點(diǎn)是評(píng)估第一次治療給藥之后9小時(shí)(第2天上午)和最后一天治療給藥之后9小時(shí)(第9天上午)進(jìn)行的道路駕駛試驗(yàn)期間橫向位置標(biāo)準(zhǔn)差的變化。

在公路測(cè)試中,志愿者在一名持證駕駛教員的陪同下,駕駛一輛裝有特殊儀器的車(chē)輛,在100km(約60英里)的主要公路上駕駛約一小時(shí)。具體任務(wù)是在慢車(chē)道的劃定邊界之間,以穩(wěn)定的橫向位置行駛,同時(shí)保持95km/h恒定速度。

雖然5和10mg劑量的 lemborexant對(duì)成年或老年受試者次日早晨的駕駛表現(xiàn)未造成統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著損害(與安慰劑相比),但一些服用10mg lemborexant的受試者的駕駛能力受到損害。

 

6. 關(guān)于108研究4

研究108是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、四周期、交叉I期研究,旨在評(píng)估lemborexant對(duì)56名55歲及以上健康志愿者的姿勢(shì)穩(wěn)定性、聽(tīng)覺(jué)覺(jué)醒閾值和認(rèn)知能力的影響。受試者在睡前接受單劑量安慰劑、5mg lemborexant、10mg lemborexant或陽(yáng)性對(duì)照藥物治療。與安慰劑組相比,兩種劑量的lemborexant組的身體擺動(dòng)比率都有統(tǒng)計(jì)上的顯著增加。次日,在床上躺了八個(gè)小時(shí)之后,與安慰劑相比,兩種劑量的lemborexant對(duì)姿勢(shì)穩(wěn)定性指標(biāo)的殘留效應(yīng)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

參考文獻(xiàn)

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