衛(wèi)材株式會社（總部：東京，首席執(zhí)行官：內(nèi)藤晴夫，以下簡稱“衛(wèi)材”）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已確認(rèn)受理衛(wèi)材自主研發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑甲磺酸侖伐替尼（產(chǎn)品名稱：LENVIMA?/Kisplyx?，以下簡稱“侖伐替尼”）聯(lián)合MSD研發(fā)的抗PD-1藥物帕博利珠單抗（商品名：KEYTRUDA?）用于治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）和晚期子宮內(nèi)膜癌（EC）的審評申請。

侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合療法用于治療RCC適應(yīng)癥的申請是基于晚期RCC患者一線治療的關(guān)鍵性III期CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）的結(jié)果，該研究結(jié)果在2021年泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會（ASCO GU）上公布，并同期發(fā)表于2021年2月的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。在該試驗(yàn)中，侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合療法與單用舒尼替尼相比，在主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期（PFS）以及關(guān)鍵次要終點(diǎn)總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）方面顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善。

此外，侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合療法用于治療EC適應(yīng)癥的申請是基于關(guān)鍵性III期研究309/KEYNOTE-775的結(jié)果（晚期子宮內(nèi)膜癌患者在任何背景下接受過一種含鉑化療方案之后接受侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗），該研究結(jié)果于2021年3月在2021年美國婦科腫瘤學(xué)會（SGO）女性癌癥年會上發(fā)表。在該試驗(yàn)中，侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合療法與化療（醫(yī)生選擇的多柔比星或紫杉醇）相比，在主要終點(diǎn)PFS和OS以及次要終點(diǎn)ORR方面顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善。

這些研究中侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合療法的安全性特征與既往研究報(bào)告的特征大體一致。

據(jù)估計(jì)，2020年全球新診斷腎癌病例超過430,000例，有接近180,000人死于該疾病1。在歐洲，2020年新診斷病例超過138,000例，死亡病例超過54,000例1。RCC是目前最常見的腎癌類型；10例腎癌中約9例為RCC2。約30%的RCC患者在診斷時即已轉(zhuǎn)移，多達(dá)40%的患者在因局限性RCC接受初次手術(shù)治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移3,4。

據(jù)估計(jì)，2020年全球新診斷子宮體癌病例超過417,000例，有接近97,000人死于該疾病5。在歐洲，2020年新診斷病例超過130,000例，死亡病例超過29,000例5。EC是最常見的子宮體癌類型。認(rèn)為90%以上的子宮體癌發(fā)生在子宮內(nèi)膜6。

生存率因診斷分期不同而有很大差異，轉(zhuǎn)移性RCC和轉(zhuǎn)移性EC的五年生存率分別為12%和17%。兩種疾病預(yù)后均較差。

2018年3月，衛(wèi)材和MSD通過一家附屬公司，針對侖伐替尼單藥治療以及與MSD的抗PD-1藥物帕博利珠單抗聯(lián)合用藥的全球共同開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成戰(zhàn)略合作。

衛(wèi)材將腫瘤領(lǐng)域定位為關(guān)鍵治療領(lǐng)域，旨在發(fā)現(xiàn)具有治愈癌癥潛力的革命性新藥。衛(wèi)材致力于探索侖伐替尼的潛在臨床益處，為進(jìn)一步滿足癌癥患者及其家人和醫(yī)療保健提供者的多樣化需求，并提高他們的福祉而做出努力。

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[編者注]

1.關(guān)于甲磺酸侖伐替尼（產(chǎn)品名稱：LENVIMA/Kisplyx）

侖伐替尼是由衛(wèi)材發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的一種口服多激酶抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除正常細(xì)胞功能外，侖伐替尼還可抑制與致病性血管生成、腫瘤生長和癌癥進(jìn)展相關(guān)的其他激酶，包括成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）受體FGFR1-4、血小板衍生生長因子受體α（PDGFRα）、KIT和RET。

在同系小鼠腫瘤模型中，與任一藥物單獨(dú)給藥相比，侖伐替尼聯(lián)合抗PD-1單克隆抗體可減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的數(shù)量，增加活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的數(shù)量，表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

目前，侖伐替尼已在超過70個國家（包括日本、中國、歐洲和亞洲的部分國家）獲批單藥用于甲狀腺癌的治療，并在美國獲批單藥用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的治療。此外，侖伐替尼已在超過65個國家（包括日本、美國、中國、歐洲和亞洲的部分國家）獲批單藥用于不可切除肝細(xì)胞癌的治療。在超過60個國家（包括美國、歐洲和亞洲的部分國家），侖伐替尼還被批準(zhǔn)與依維莫司聯(lián)合用藥，用于治療既往曾接受過抗血管生成治療的腎細(xì)胞癌患者。在歐洲，侖伐替尼以商品名Kisplyx?上市，用于治療腎細(xì)胞癌。同時，侖伐替尼也在超過10個國家（包括美國、加拿大和澳大利亞）獲批與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥用于治療既往接受全身治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不適合根治性手術(shù)或放療的非微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷型（dMMR）子宮內(nèi)膜癌患者。該適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)取決于各項(xiàng)確證性試驗(yàn)中臨床獲益的驗(yàn)證和描述。Lenvima在日本也被批準(zhǔn)單藥用于不可切除胸腺癌的治療。

2.關(guān)于CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）

CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）是一項(xiàng)評價(jià)侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或依維莫司對比舒尼替尼用于晚期RCC患者一線治療的III期、多中心、隨機(jī)、開放性試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov，NCT02811861）。主要終點(diǎn)是由獨(dú)立審查委員會根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版評估的PFS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括OS、ORR和安全性。共有1069例患者被隨機(jī)分配至三個治療組，分別接受侖伐替尼（20 mg，口服，每日一次）聯(lián)合帕博利珠單抗（200 mg，靜脈注射，每三周一次）；侖伐替尼（18 mg，口服，每日一次）聯(lián)合依維莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，治療4周，隨后停藥2周）。

對于獨(dú)立審查委員會根據(jù)RECIST v1.1評估的試驗(yàn)主要終點(diǎn)PFS，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比舒尼替尼組降低61%（HR=0.39 [95% CI：0.32-0.49]；p<0.001），中位PFS為23.9個月（95% CI：20.8-27.7），而接受舒尼替尼治療的患者的中位PFS為9.2個月（95% CI：6.0-11.0）。對于試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)，與接受舒尼替尼治療的患者相比，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%（HR=0.66 [95% CI：0.49-0.88]；p=0.005）。中位隨訪27個月后，任一治療組均未達(dá)到中位OS。接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的ORR為71.0%（95% CI：66.3-75.7），完全緩解（CR）率為16.1%，部分緩解（PR）率為54.9%，而接受舒尼替尼治療的患者的ORR為36.1%（95% CI：31.2-41.1），CR率為4.2%，PR率為31.9%（相對風(fēng)險(xiǎn)=1.97 [95% CI：1.69-2.29]）。接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的中位緩解持續(xù)時間（DOR）為25.8個月（95% CI：22.1-27.9），而接受舒尼替尼治療的患者的DOR為14.6個月（95% CI：9.4-16.7）。 在侖伐替尼+帕博利珠單抗組中，治療相關(guān)不良事件（TRAE）導(dǎo)致18.5%的患者停用侖伐替尼，25.0%的患者停用帕博利珠單抗，9.7%的患者停用侖伐替尼+帕博利珠單抗。在舒尼替尼組中，TRAE導(dǎo)致10.0%的患者停用舒尼替尼。侖伐替尼+帕博利珠單抗組1.1%的患者和舒尼替尼組0.3%的患者發(fā)生了5級TRAE。侖伐替尼+帕博利珠單抗組71.6%的患者和舒尼替尼組58.8%的患者發(fā)生了≥3級TRAE。在侖伐替尼+帕博利珠單抗組中，至少20%的患者發(fā)生的最常見TRAE（任何級別）為腹瀉（54.5%）、高血壓（52.3%）、甲狀腺功能減退癥（42.6%）、食欲減退（34.9%）、疲乏（32.1%）和口腔黏膜炎（32.1%）。在舒尼替尼組中，至少20%的患者發(fā)生的最常見TRAE（任何級別）為腹瀉（44.4%）、高血壓（39.1%）、口腔黏膜炎（37.4%）、手足綜合征（35.9%）、疲乏（32.1%）和惡心（27.6%）。 3.關(guān)于研究309/KEYNOTE-775 研究309/KEYNOTE-775是一項(xiàng)評價(jià)侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療用于既往在任何背景下接受過一種含鉑化療方案的晚期子宮內(nèi)膜癌患者的多中心、隨機(jī)、開放性、III期試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov，NCT03517449）。盲態(tài)獨(dú)立中心審查委員會（BICR）根據(jù)RECIST v1.1評估的雙重主要終點(diǎn)為PFS和OS。次要終點(diǎn)包括BICR根據(jù)RECIST v1.1選擇的ORR以及安全性/耐受性。在入組的827例患者中，697例患者屬于錯配修復(fù)完整型（pMMR），130例患者屬于錯配修復(fù)缺陷型（dMMR）?；颊咭?:1的比例隨機(jī)接受侖伐替尼（20 mg，口服，每日一次）聯(lián)合帕博利珠單抗（200 mg，靜脈[IV]注射，每3周一次）治療最長35個周期（約2年）；或醫(yī)生選擇的化療藥物（TPC）：多柔比星（60 mg/m2 IV，每3周1次，最大累積劑量為500 mg/m2）或紫杉醇（80 mg/m2 IV，每28天為一個周期 [連續(xù)3周每周一次紫杉醇給藥，停藥1周]）。 本研究在所有入組人群（pMMR和dMMR）和pMMR亞組中均達(dá)到雙重主要終點(diǎn)PFS（BICR根據(jù)RECIST v1.1評估）和OS以及次要有效性終點(diǎn)ORR（BICR根據(jù)RECIST v1.1評估）。所有入組人群和pMMR亞組的中位隨訪時間均為11.4個月。在所有入組人群中觀察到PFS出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善，其中侖伐替尼+帕博利珠單抗組（n=411）的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%（HR=0.56 [95% CI：0.47-0.66]；p<0.0001），中位PFS為7.2個月（95% CI：5.7-7.6；事件數(shù)=281），而接受TPC的患者（n=416）的中位PFS為3.8個月（95% CI：3.6-4.2；事件數(shù)=286）。此外，在所有入組人群中觀察到OS出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善，其中侖伐替尼+帕博利珠單抗組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%（HR=0.62 [95% CI：0.51-0.75]；p<0.0001），中位OS為18.3個月（95% CI：15.2-20.5；事件數(shù)=188），而接受TPC的患者的中位OS為11.4個月（95% CI：10.5-12.9；事件數(shù)=245）。侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的安全性特征與兩種單藥治療的既定安全性特征大體一致。 在所有入組人群中，接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的次要有效性終點(diǎn)ORR為31.9%（95% CI：27.4-36.6），CR率為6.6%，PR率為25.3%，接受TPC的患者的ORR為14.7%（95% CI：11.418.4），CR率為2.6%，PR率為12.0%（ORR與TPC組的差異為17.2個百分點(diǎn)；p<0.0001）。對于緩解患者，接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的中位緩解持續(xù)時間（DOR）為14.4個月（范圍：1.6-23.7），而接受TPC的患者為5.7個月（范圍：0.0-24.2）。 所有入組人群和pMMR亞組的結(jié)果相似。在pMMR亞組中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%（HR=0.60 [95% CI：0.50-0.72]；p<0.0001），中位PFS為6.6個月（95% CI：5.6-7.4；事件數(shù)=247），而接受TPC的患者的中位PFS為3.8個月（95% CI：3.6-5.0；事件數(shù)=238）。侖伐替尼+帕博利珠單抗組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%（HR=0.68 [95% CI：0.56-0.84]；p=0.0001），中位OS為17.4個月（95% CI：14.2-19.9；事件數(shù)=165），而接受TPC的患者的中位OS為12.0個月（95% CI：10.8-13.3；事件數(shù)=203）。接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的次要終點(diǎn)ORR為30.3%（95% CI：25.5-35.5），CR率為5.2%，PR率為25.1%，而接受TPC的患者的ORR為15.1%（95% CI：11.5-19.3），CR率為2.6%，PR率為12.5%（ORR與TPC組的差異為15.2個百分點(diǎn)；p<0.0001）。對于緩解患者，接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的中位DOR為9.2個月（范圍：1.6-23.7），而接受TPC的患者的中位DOR為5.7個月（范圍：0.0-24.2）。 在所有入組人群中，在侖伐替尼+帕博利珠單抗組（n=406）中，治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）（任何級別）導(dǎo)致30.8%的患者停用侖伐替尼，18.7%的患者停用帕博利珠單抗，14.0%的患者停用侖伐替尼+帕博利珠單抗。在TPC組中（n=388），TEAE（任何級別）導(dǎo)致8.0%的患者終止化療。侖伐替尼+帕博利珠單抗組5.7%的患者和TPC組4.9%的患者發(fā)生了5級TEAE（任何原因）。侖伐替尼+帕博利珠單抗組88.9%的患者和TPC組72.7%的患者發(fā)生了≥3級TEAE。在侖伐替尼+帕博利珠單抗組中，至少25%的患者發(fā)生的最常見TEAE（任何級別）為高血壓（64.0%）、甲狀腺功能減退癥（57.4%）、腹瀉（54.2%）、惡心（49.5%）、食欲減退（44.8%）、嘔吐（36.7%）、體重減輕（34.0%）、疲乏（33.0%）、關(guān)節(jié)痛（30.5%）、蛋白尿（28.8%）、貧血（26.1%）、便秘（25.9%）和尿路感染（25.6%）。在TPC組中，至少25%的患者發(fā)生的最常見TEAE（任何級別）為貧血（48.7%）、惡心（46.1%）、中性粒細(xì)胞減少癥（33.8%）、脫發(fā)（30.9%）和疲乏（27.6%）。侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位治療持續(xù)時間為231天（范圍：1-817），TPC組的中位治療持續(xù)時間為104.5天（范圍：1-785天）。 4.關(guān)于MSD和衛(wèi)材的戰(zhàn)略合作 2018年3月，衛(wèi)材和MSD通過一家附屬公司，就侖伐替尼的全球共同開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成了戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議，兩家公司將聯(lián)合開發(fā)、生產(chǎn)侖伐替尼并將其商業(yè)化。侖伐替尼既可作為單藥治療，也可與MSD的抗PD-1治療藥物帕博利珠單抗聯(lián)合用藥。 除了在幾種不同腫瘤類型中正在進(jìn)行的評價(jià)侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的臨床研究外，兩家公司還通過LEAP（侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗）臨床項(xiàng)目共同發(fā)起了新的臨床研究來評價(jià)聯(lián)合治療，涉及20余項(xiàng)臨床試驗(yàn)、14種腫瘤類型（子宮內(nèi)膜癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌、膽道癌、結(jié)直腸癌、胃癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三陰性乳腺癌）。 5.衛(wèi)材專注于癌癥 衛(wèi)材專注于抗癌藥物的研發(fā)，致力于腫瘤微環(huán)境（從現(xiàn)有的自主研發(fā)的化合物中得到了大量的經(jīng)驗(yàn)和知識，例如甲磺酸艾立布林[商品名：Halaven?]和侖伐替尼）以及驅(qū)動基因突變及異常剪接的因素（利用RNA剪切平臺）等領(lǐng)域（Ricchi），在這些領(lǐng)域，還有很多患者的需求未得到真正的滿足，衛(wèi)材希望成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。衛(wèi)材希望從這些Ricchi中發(fā)現(xiàn)具有新靶點(diǎn)、新作用機(jī)制并有望治愈癌癥的創(chuàng)新藥。 1 世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)，《腎癌簡報(bào)》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact-sheet.pdf. 2 美國癌癥協(xié)會，《有關(guān)腎癌的關(guān)鍵統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》 https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html. 3 Thomas A. Z. et al. 轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)在腎細(xì)胞癌伴肉瘤樣分化患者中的作用：匹配對照分析。美國泌尿外科雜志 2016年9月；第196（3）期：第678-684頁。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5014677/. 4 Shinder B et al. 晚期和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的手術(shù)治療：多學(xué)科方法。 Frontiers in Oncology. 2017年；第7期：第107頁。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5449498/#ffn sectitle. 5 世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)，《子宮體癌簡報(bào)》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/24-Corpus-uteri-fact-sheet.pdf. 6 美國癌癥協(xié)會，F(xiàn)acts & Figures 2020 pdf： https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html 7 Padala, S. A., Barsouk, A., Thandra, K. C., Saginala, K., Mohammed, A., Vakiti, A., Rawla, P., & Barsouk, A. (2020).腎細(xì)胞癌流行病學(xué)。世界腫瘤學(xué)雜志，第11（3）期，第79-87頁 https://doi.org/10.14740/wjon1279. 8 美國癌癥協(xié)會網(wǎng)站，訪問日期：2021年2月1日： https://www.cancer.org/cancer/endometrial-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html.