衛(wèi)材株式會社（總部：東京，首席執(zhí)行官：內(nèi)藤晴夫，“衛(wèi)材”）近日宣布，已在日本獲得EZH2抑制劑“Tazverik^?200 mg片劑”（氫溴酸泰澤司他）的生產(chǎn)和上市許可，用于治療EZH2基因突變陽性的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（僅在標準治療不適用時使用）。

本次獲批基于衛(wèi)材在日本開展的一項多中心、開放性、單臂II期臨床試驗（研究206）¹和Epizyme, Inc.（總部：美國馬薩諸塞州）在日本境外開展的其他研究²的結(jié)果。 研究206入組了EZH2基因突變陽性的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤患者。該研究的主要終點為客觀緩解率（ORR），次要終點包括安全性。該研究達到了主要終點目標，并超過了預先指定的腫瘤緩解閾值，具有統(tǒng)計學意義：經(jīng)獨立審查的指標，即EZH2突變陽性的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤患者（n=17）的ORR為76.5%（90%置信區(qū)間（CI）：53.9 – 91.5）。該研究中觀察到的治療中出現(xiàn)的不良事件（發(fā)生率≥25%）為味覺障礙（52.9%）、鼻咽炎（35.3%）、淋巴細胞減少癥（29.4%）和血肌酸磷酸激酶升高（29.4%）。衛(wèi)材將根據(jù)MHLW規(guī)定的批準條件，對所有接受“Tazverik”治療的患者開展一項上市后特殊使用結(jié)果調(diào)查（所有病例監(jiān)測），直到達到預定的患者數(shù)量。

“Tazverik”是表觀遺傳酶EZH2的一種新型小分子抑制劑，通過Epizyme的專利產(chǎn)品平臺創(chuàng)建。“Tazverik”是一大類表觀遺傳相關蛋白中的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶之一，通過特異性靶向促進癌癥進展的EZH2，調(diào)節(jié)癌癥相關基因的表達、抑制癌細胞的生長³。衛(wèi)材負責該藥物在日本的開發(fā)和銷售，而Epizyme負責日本以外的所有地區(qū)。在美國，“Tazverik”于2020年1月獲得加速批準用于治療上皮樣肉瘤，2020年6月獲得加速批準用于治療濾泡性淋巴瘤（編者注1）。

濾泡性淋巴瘤是一種低級別B細胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的10-20%。濾泡性淋巴瘤通常生長緩慢，而且對化療敏感。然而，因為該疾病反復復發(fā)，濾泡性淋巴瘤仍難以治愈，需要研發(fā)新的治療策略。據(jù)報道，7%至27%的濾泡性淋巴瘤患者伴有EZH2基因功能獲得性突變^4,5，在日本約有600至2400名濾泡性淋巴瘤患者發(fā)生EZH2突變。Roche Diagnostics K.K.（總部：東京）的EZH2基因突變伴隨診斷檢測“cobas^?EZH2突變檢測”于2021年5月獲得批準。

衛(wèi)材旨在提供“Tazverik”作為EZH2基因突變陽性的濾泡性淋巴瘤的新治療選擇，持續(xù)滿足癌癥患者及其家屬和醫(yī)務人員的多樣化需求，為提升其福祉做出貢獻。

 

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[編者注]

1.關于“Tazverik 200 mg片劑”（氫溴酸泰澤司他，研發(fā)代碼：E7438，Epizyme, Inc.的研發(fā)代碼：EPZ-6438）

“Tazverik”是一種靶向EZH2的新型口服小分子抑制劑。根據(jù)雙方2011年3月達成的針對EZH2的研發(fā)和銷售合作協(xié)議，衛(wèi)材和Epizyme利用Epizyme的專利產(chǎn)品平臺進行了聯(lián)合研發(fā)。該藥物選擇性地抑制EZH2，EZH2與S-腺苷甲硫氨酸（甲基供體）競爭，從而抑制H3K27的甲基化。由于2015年3月兩家公司的合作協(xié)議發(fā)生變更，衛(wèi)材負責該藥物在日本的開發(fā)和銷售，而Epizyme負責日本以外的所有地區(qū)。

在日本岐阜縣的川島工業(yè)園，也就是本品在日本的生產(chǎn)地點，衛(wèi)材已成功開發(fā)出創(chuàng)新的制藥生產(chǎn)技術，即所謂的“持續(xù)生產(chǎn)”，并將其應用于實際生產(chǎn)。持續(xù)生產(chǎn)通過集成制造自動化和實時質(zhì)量監(jiān)測技術，有助于藥品的質(zhì)量改進和穩(wěn)定供應。此外，連續(xù)生產(chǎn)作為一種新的藥品生產(chǎn)方法，能夠提高效率、節(jié)省空間和能源，同時減少環(huán)境負荷，是一項備受關注的技術。衛(wèi)材是最早采用連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)（CTS-MiGRA）的公司之一，并將該技術應用于本品的生產(chǎn)。

本品于2020年1月在美國獲得加速批準，用于治療“不適合接受根治性切除的轉(zhuǎn)移性或局部晚期上皮樣肉瘤的成人和≥16歲的兒童患者”。此外，同年6月，本品獲得加速批準，用于治療“既往接受過至少2種治療方案且EZH2突變陽性（經(jīng)FDA批準的檢測方法檢測）的成人復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤”，以及“沒有令人滿意的替代治療選擇的成人復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤”。

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2.關于表觀遺傳學

表觀遺傳學是研究基因功能獲得性激活/失活機制的科學分支，研究在DNA堿基序列不發(fā)生改變的情況下，基因功能如何通過細胞分裂進行遺傳。導致基因表達調(diào)控的修飾實例包括DNA的甲基化和組蛋白的修飾（甲基化、乙?；?、磷酸化等）。

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3.關于EZH2

EZH2是一大類表觀遺傳相關蛋白中的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶之一，特異性催化組蛋白H3在賴氨酸27（H3K27）的甲基化，從而控制各種基因的表達。研究表明，由EZH2功能獲得性突變、過表達或EZH2抑制因子的功能障礙引起的H3K27甲基化增加在致癌過程中起到重要作用。

 

¹ Shinya Rai，et al. Tazemetostat治療日本復發(fā)或難治性EZH2突變陽性的B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的II期研究。2021年AACR會議，CT176.

² Franck Morschhauser，et al. Tazemetostat治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤患者：一項開放標簽、單臂、多中心、II期試驗?！读~刀腫瘤學》，2020年11月；21(11):1433-1442。

³ Sarah K. Knutson, Satoshi Kawano, Yukinori Minoshima, et al. EPZ-6438選擇性抑制EZH2可導致對EZH2突變型非霍奇金淋巴瘤的強效抗腫瘤活性。《分子癌癥治療學》，2014年4月；13(4):842-854。

⁴ Csaba B?d?r，et al. EZH2突變頻繁，代表濾泡性淋巴瘤的早期事件。《血液學》，2013年10月；122(18), 3165-3168。

⁵ Ryan D. Morin, et al. 生發(fā)中心起源的濾泡性和彌漫性大B細胞淋巴瘤的體細胞EZH2（Y641）突變。《自然遺傳學》，2010年2月；42(2): 181-185。