衛(wèi)材和渤健今日宣布，在加州舊金山舉行的2022年阿爾茨海默病臨床試驗（CTAD）會議上，衛(wèi)材將公布侖卡奈單抗（開發(fā)代碼：BAN2401）大型全球III期驗證性Clarity AD臨床研究的結(jié)果，試驗藥物侖卡奈單抗是治療腦內(nèi)確認存在淀粉樣蛋白病理的阿爾茨海默?。ˋD）所致輕度認知障礙（MCI）和輕度AD(統(tǒng)稱為早期AD)的抗淀粉樣蛋白 (Aβ) 原纖維抗體。

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CTAD關于侖卡奈單抗的大會演講摘要

 

Clarity AD研究設計

衛(wèi)材Clarity AD是一項全球驗證性III期安慰劑對照、雙盲、平行組、隨機試驗，在北美、歐洲和亞洲的235個研究中心納入了1,795例早期AD患者(侖卡奈單抗組:898例；安慰劑組:897例)。按1∶1將患者隨機分組，兩組分別接受每兩周一次的10 mg/kg靜脈給藥的安慰劑或侖卡奈單抗治療，并根據(jù)臨床亞組(AD或輕度AD引起的MCI)、基線時是否給予已獲批的AD對癥治療藥物(如乙酰膽堿酯酶抑制劑、美金剛或聯(lián)用這兩種藥物)、ApoE4攜帶狀態(tài)和地理區(qū)域?qū)﹄S機化進行分層分析。患者納入標準包括但不限于高血壓、糖尿病、心臟病、肥胖、腎臟疾病和抗凝藥物治療。由于衛(wèi)材在Clarity AD研究中采用了多元化的招募策略，美國隨機分組的患者中分別有4.5%和22.5%的非裔與西班牙裔。

 

研究主要終點是臨床癡呆綜合評定量表¹ (CDR-SB，Clinical Dementia Rating Sum of Boxes)和整體認知與功能量表評分較基線的變化值，關鍵次要終點是淀粉樣正電子發(fā)射斷層掃描(PET) Centiloids、AD評估量表-認知功能子表14 (ADAS-Cog14²)、AD綜合評分(ADCOMS³)和阿爾茲海默病協(xié)作研究組 MCI 日?；顒颖?ADCS MCI-ADL⁴)較基線的變化值。此外，在可選亞組研究中評估了通過tau PET (n=257)和AD病理的腦脊液(CSF)生物標志物(n=281)測量的腦tau病理學的縱向變化。

 

Clarity AD有效性結(jié)果

侖卡奈單抗組和安慰劑組治療18個月后，主要終點CDR-SB較基線的平均變化分別為1.21和1.66分。侖卡奈單抗治療18個月較安慰劑顯著改降低體認知與功能量表評分0.45分（95%置信區(qū)間(CI)：-0.67~ -0.23; P=0.00005），降幅達27%。從治療6個月開始的所有時間點，治療組較安慰劑組的絕對差每3個月增加1次，治療組的CDR-SB較基線有高度統(tǒng)計學顯著差異(所有p值均＜0.01)(圖1)。

 

相比安慰劑組，治療組所有關鍵次要終點也顯示出高度統(tǒng)計學顯著差異（p＜0.001＝。在淀粉樣PET亞組試驗中，侖卡奈單抗治療組自治療3個月開始就顯著減輕淀粉樣斑塊負擔。治療組和安慰劑組的Centiloids平均變化值分別為-55.5和3.6（平均差: -59.1 [95%CI:-62.6, -55.6]; P<0.00001）。基于ADAS-Cog14評分，侖卡奈單抗治療18個月后延緩了26%的認知功能減退（平均差: -1.44 [95%CI: -2.27, -0.61]; P=0.00065）?；贏DCCOMS評估，侖卡奈單抗治療18個月后延緩了24%的疾病進展（平均差: -0.050 [95% CI: -0.074,-0.027; P=0.00002]）?；贏DCS MCI-ADL評分，侖卡奈單抗治療18個月后延緩了37%的日常生活能力減退（平均差: 2.016 [95%CI: 1.208, 2.823]; P<0.00001）。此外，主要分層分析顯示，在所有疾病分期亞組中（AD所致MCI或輕度AD）、ApoE4攜帶（未攜帶或攜帶）、是否聯(lián)用已獲批的AD對癥治療藥物以及所屬地理區(qū)域（北美洲、亞洲或歐洲），侖卡奈單抗治療18個月的CDR-SB、ADAS-Cog14和ADCS MCI-ADL改善結(jié)果均一致。

 

圖1：主要終點CDR-SB變化值（18個月）

 

Clarity AD安全性結(jié)果

侖卡奈單抗治療組最常見的不良事件（＞10%）是注射部位反應（侖卡奈單抗:26.4%;安慰劑:7.4%）、ARIA-H(合并腦微出血、大量腦出血和表面鐵沉積癥; 侖卡奈單抗:17.3%;安慰劑:9.0%)、ARIA-E（水腫/滲出性改變; 侖卡奈單抗:12.6%;安慰劑:1.7%）、頭疼（侖卡奈單抗:11.1%;安慰劑:8.1%）以及跌倒（侖卡奈單抗:10.4%;安慰劑:9.6%）。注射部位反應絕大部分為輕中度（1~2級:96%），且主要發(fā)生于首次給藥時（75%）。

在18個月的雙盲試驗期間，侖卡奈單抗組和安慰劑的死亡率分別為0.7%和0.8%，沒有發(fā)現(xiàn)與侖卡奈單抗治療或淀粉樣蛋白相關的影像學異常(ARIA)相關的死亡。分別有14%和11.3%的侖卡奈單抗治療組與安慰劑組的患者發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件。治療組與安慰劑組治療期間報告的不良事件（TEAE）發(fā)生率分別為88.9%和81.9%，TEAE所致治療組與安慰劑組的停藥率分別為6.9%和2.9%。

總體上，根據(jù) II 期試驗結(jié)果，侖卡奈單抗的ARIA發(fā)病率符合預期范圍。在影像學上ARIA-E事件主要表現(xiàn)為輕中度 (占ARIA-E患者的91%)或無癥狀(占ARIA-E患者的78%)，且主要見于治療前3個月內(nèi)(占ARIA-E患者的71%)，并在檢測出ARIA-E后4個月內(nèi)自行緩解(占ARIA-E患者的81%)。2.8%接受侖卡奈單抗治療的有癥狀ARIA-E患者中，最常見頭痛、視覺障礙和意識錯亂。在侖卡奈單抗組和安慰劑組中，有癥狀ARIA-H的發(fā)生率分別為0.7%和0.2%。在侖卡奈單抗(8.9%)和安慰劑(7.8%)之間，未觀察到單獨ARIA-H (即在未發(fā)生ARIA-E的參與者中發(fā)生ARIA-H)失衡。與ApoE4攜帶者相比，ARIA-E和ARIA-H在ApoE4非攜帶者中更少見，而ApoE4純合子攜帶者較ApoE4雜合子攜帶者發(fā)生頻率更高。在核心研究和隨后的開放標簽擴展研究中，安慰劑組(1/897)和侖卡奈單抗組(2/1608)合并腦出血的死亡率均為0.1%，其中接受侖卡奈單抗治療的2例患者死亡發(fā)生在開放標簽擴展研究中。2例患者均存在明顯的合并癥以及抗凝治療導致的大出血或死亡的危險因素。因此，研究者評估認為該死亡病例與侖卡奈單抗治療無關。

 

Clarity AD研究影像學、血清和CSF生物標志物評估幾結(jié)果

評估了侖卡奈單抗治療后的淀粉樣蛋白、tau蛋白和神經(jīng)變性的影像學、血清和CSF生物標志物。侖卡奈單抗治療后，CSF和血清淀粉樣蛋白生物標志物 Aβ 42/40 比率提示早期和持續(xù)的逆轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白的作用。侖卡奈單抗治療18個月后，平均淀粉樣蛋白PET為22.99 Centiloids，低于淀粉樣蛋白的陽性閾值（30 Centiloids）。Tau生物標志物評估提示，清除淀粉樣蛋白可改善CSF和血清p-tau (p-tau181)水平，而p-tau是AD病理通路中淀粉樣蛋白的下游生物標志物。Tau蛋白PET分析表明，與安慰劑相比，侖卡奈單抗治療延緩了顳葉內(nèi)的Tau蛋白沉積，并改善了總Tau蛋白(t-tau)沉積。根據(jù)神經(jīng)變性的生物標志物評估，侖卡奈單抗改善了血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP，星形膠質(zhì)細胞活化的標志物)和CSF神經(jīng)顆粒素(突觸功能障礙的標志物)，且經(jīng)治療后均恢復至正常水平，而侖卡奈單抗和安慰劑之間的CSF或血清神經(jīng)纖維輕鏈無顯著差異。

 

Clarity AD 結(jié)果

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，嚴重影響患者及其家屬。隨著全球人口老齡化的加劇，AD已成為社會和醫(yī)療系統(tǒng)的一個重大問題，急需作用于疾病病理生理機制的新型治療藥物。早期AD的治療目標是對認知功能、日常生活活動和精神癥狀產(chǎn)生持續(xù)影響，通過減緩疾病進展使患者維持更久的獨立性，改善或維持生活質(zhì)量。

在衛(wèi)材的驗證性Ⅲ期研究Clarity AD中，侖卡奈單抗在不同認知和功能量表以及亞組(人種、民族、合并癥)之間證實了結(jié)果的一致性。根據(jù)CDR評估，侖卡奈單抗治療使疾病進展位下一階段的風險降低了31%（風險比：0.69）?；谟^察到的數(shù)據(jù)和外推至30個月的CDR-SB進行的斜率分析表明，侖卡奈單抗治療25.5個月相當于安慰劑18個月時的水平，這表明侖卡奈單抗可以延緩疾病進展達7.5個月?；冖蚱谠囼灁?shù)據(jù)的模擬模型提示，侖卡奈單抗可能將疾病進展速度減緩2.5 ~ 3.1年，幫助患者可以更久的維持在AD的早期階段。此外，侖卡奈單抗還能維持患者健康相關的生活質(zhì)量，減輕照料者的負擔（減少評分惡化23-56%）。認知和功能、疾病進展、健康相關的生活質(zhì)量以及照料者負擔等方面的證據(jù)共同表明，侖卡奈單抗治療可為患者、照料者、臨床醫(yī)生和社會帶來有積極的益處。

 

衛(wèi)材正在網(wǎng)絡直播本次會議，介紹侖卡奈單抗的情況，可以在衛(wèi)材株式會社網(wǎng)站的投資者欄目中觀看直播，之后還可以點播這些內(nèi)容。

侖卡奈單抗的全球開發(fā)和監(jiān)管提交由衛(wèi)材主導，而產(chǎn)品則由衛(wèi)材和渤健共同商業(yè)化和推廣，其中衛(wèi)材擁有最終決策權(quán)。

本新聞稿討論的是一種正在開發(fā)的制劑的研究用途，并不打算傳達關于療效或安全性的結(jié)論。不能保證這種研究性藥物將成功獲得衛(wèi)生部門的批準。

 

1 CDR-SB是一種用于量化癡呆癥狀的各種嚴重程度的數(shù)字量表。CDR-SB評分從患者記憶、方位、判斷和解決問題的能力、家庭以外的活動、家庭和嗜好以及個人照顧六方面進行綜合性評估。6個分項的總分即CDR-SB得分，CDR-SB也可作為評價早期AD治療藥物有效性的評估量表。

2 ADAS-Cog是全球AD臨床試驗中最常用的認知評估工具。ADASCog14由14項能力組成:單詞回憶、指令、結(jié)構(gòu)式使用、物體和手指命名、概念使用、定向、單詞識別、記憶單詞識別指令、口語理解、找詞困難、口語能力、延遲單詞回憶、數(shù)字劃消和迷宮任務。ADAS-Cog 可以用于早期AD的評估，包括MCI階段。

3 ADCOMS由衛(wèi)材開發(fā)，結(jié)合了ADAS-Cog量表的認知功能評估、MMSE和CDR量表的癡呆嚴重程度評估項目，能夠高度敏感地檢測早期AD臨床功能的變化和記憶的變化。

4 ADCS MCI- ADL基于對患者伴侶的24個關于近期實際日常生活活動的問題，用來評估MCI患者的日常生活活動能力。