衛(wèi)材株式會社（總部：東京，CEO：內(nèi)藤晴夫，“衛(wèi)材”）近日宣布，其美國子公司Eisai Inc.已于美國上市其內(nèi)部研發(fā)的食欲素受體拮抗劑DAYVIGO?（LEMBOREXANT）CIV用于治療成年人的失眠，該病具體表現(xiàn)為入睡和/或維持睡眠障礙。

DAYVIGO是在衛(wèi)材筑波研究實驗室研發(fā)并由衛(wèi)材內(nèi)部研發(fā)的一種小分子化合物。其治療失眠的作用機制是通過拮抗食欲素受體實現(xiàn)的1。食欲素神經(jīng)肽信號系統(tǒng)在覺醒中起作用1。阻斷促進覺醒的神經(jīng)肽食欲素A和食欲素B與食欲素受體OX1R和OX2R結(jié)合被認為可抑制覺醒驅(qū)動因素。*Lemborexant與食欲素受體OX1R和OX2R結(jié)合，并作為競爭性拮抗劑（IC50值分別為6.1nM和2.6nM）而發(fā)揮作用。

基于lemborexant包括對近2000名失眠成人患者進行的兩個關(guān)鍵III期（SUNRISE 1和SUNRISE 2）2臨床研究結(jié)果，DAYVIGO獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準。

SUNRISE 1是一項為期一個月的隨機、雙盲、安慰劑和陽性對照的多中心、平行臨床試驗，受試者為符合DSM-5（精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊-第5版）失眠障礙診斷標準的55歲及以上的成年女性和65歲及以上的成年男性。主要療效終點是通過夜間多導睡眠圖（PSG）監(jiān)測進行測量的持續(xù)睡眠潛伏期（LPS；定義為從關(guān)燈到首個連續(xù)10分鐘未覺醒的分鐘數(shù)）從基線到治療結(jié)束（第29/30日）的平均變化。SUNRISE 1次要療效終點是通過PSG進行測量的從基線到治療結(jié)束（第29/30日）的睡眠效率（SEF）和入睡后覺醒時間（WASO）的平均變化。在SUNRISE 1中，與安慰劑比較，DAYVIGO 5mg和10mg在主要療效指標LPS方面顯示出顯著的統(tǒng)計學優(yōu)勢。與安慰劑和陽性對照藥物相比，5mg和10mg DAYVIGO在SE和WASO方面具有統(tǒng)計學上的顯著改善。

SUNRISE 2是一項長期（6個月）、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗，研究受試者為18歲或以上符合DSM-5失眠障礙診斷標準的患者。主要療效終點是患者報告的主觀入睡潛伏期（sSOL；定義為從受試者嘗試入睡到入睡的估計分鐘數(shù)）從基線到6個月治療結(jié)束時的平均變化。預先設(shè)定的次要療效終點是睡眠維持指標患者報告的睡眠效率（sSEF定義為每次在床上睡眠的時間比例）和入睡后覺醒時間（sWASO定義為從入睡到覺醒的分鐘數(shù)）從基線到6個月治療結(jié)束時的平均變化。預先設(shè)定的主要和次要療效終點通過睡眠日記來評估。在SUNRISE 2中，與安慰劑比較，DAYVIGO 5mg和10mg在主要療效指標sSOL方面顯示出統(tǒng)計學上顯著的優(yōu)勢。在sSEF和sWASO方面也顯示出統(tǒng)計學上的顯著優(yōu)勢。1

??? 兩項研究的分析均表明，DAYVIGO不會導致反跳性失眠，亦沒有證據(jù)顯示停藥后會產(chǎn)生戒斷效應(yīng)，這表明服藥達一年不會產(chǎn)生軀體依賴。DAYVIGO是首個獲得FDA批準的在關(guān)鍵研究中有12個月治療安全性數(shù)據(jù)和6個月入睡和睡眠維持療效數(shù)據(jù)的失眠藥物。

在SUNRISE 1和SUNRISE 2研究中，最常見的不良反應(yīng)（DAYVIGO治療患者中報告率≥5%，和安慰劑組兩倍以上）是昏睡（DAYVIGO 10mg，10%；DAYVIGO 5mg，7%；安慰劑，1%）。

在一項專門的安全性研究中（研究106）3，雖然5和10mg劑量的DAYVIGO對成年或老年受試者第二天早晨的駕駛表現(xiàn)未造成統(tǒng)計學上的顯著損害（與安慰劑相比），但有些服用10mg DAYVIGO的受試者的駕駛能力受到損害。因?qū)AYVIGO的敏感性存在個體差異，仍應(yīng)警示服用10mg劑量的患者次晨潛在的駕駛障礙風險。另一項專門的安全性研究中（研究108）4，評估了午夜安全性和對次晨姿勢穩(wěn)定性和記憶力的影響。在兩項隨機、安慰劑和陽性對照試驗中，對于55歲及以上的健康受試者和失眠患者，評價了DAYVIGO對次日姿勢穩(wěn)定性和記憶的影響。DAYVIGO（5或10mg）與安慰劑在第二天姿勢穩(wěn)定性或記憶方面無顯著差異。應(yīng)提醒患者午夜姿勢不穩(wěn)以及注意力和記憶力受損的可能性。

DAYVIGO（5mg、10mg片劑）于2019年12月獲得美國FDA批準，并于2020年4月被美國藥品強制管理局（DEA）指定為附表IV類管制藥。有酒精或藥物濫用或成癮病史的人，可能會增加DAYVIGO的濫用和成癮的風險，因此應(yīng)謹慎隨訪。衛(wèi)材于2020年1月在日本獲得了DAYVIGO作為失眠治療藥的生產(chǎn)和銷售許可，并于2020年4月被列入日本的《國民健康保險藥物價格表》，該藥正準備在日本上市。衛(wèi)材于2019年8月在加拿大提交了用于失眠治療的新藥申請。

失眠的特點是盡管有充足的睡眠時間，但依然入睡、睡眠維持困難或兩者兼有5, 6。失眠是最常見的睡眠-覺醒障礙之一，患病率很高。全世界約30%的成人有失眠癥狀7, 8，其中許多癥狀持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年之久。

隨著DAYVIGO的上市，衛(wèi)材致力于通過其對食欲素生物學的持續(xù)研發(fā)，去改善睡眠障礙患者的生活質(zhì)量。

 

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衛(wèi)材株式會社
公共關(guān)系部
+81-(0)3-3817-5120

 

[編者注]
1. 關(guān)于（lemborexant）

Lemborexant是衛(wèi)材內(nèi)部研發(fā)的小分子化合物，可與食欲素受體OX1R和OX2R（IC50值分別為6.1nM和2.6nM）結(jié)合，是一種競爭性拮抗劑，對OX2R有較強的抑制作用。在失眠患者中，調(diào)節(jié)覺醒的食欲素信號系統(tǒng)可能無法正常發(fā)揮作用。

食欲素神經(jīng)肽信號系統(tǒng)在覺醒中發(fā)揮作用。2阻斷促進覺醒的神經(jīng)肽食欲素A和食欲素B與受體OX1R和OX2R結(jié)合被認為可抑制覺醒驅(qū)動因素。衛(wèi)材正準備在日本上市DAYVIGO。衛(wèi)材也于2019年8月提交了新藥申請，尋求批準該藥可在加拿大用于治療失眠。

如欲了解更多DAYVIGO在美國的信息，包括重要安全性信息（ISI），請訪問DAYVIGO網(wǎng)站（DAYVIGO.com）。

 

2. 關(guān)于睡眠覺醒障礙和失眠

睡眠-覺醒障礙包括失眠、不規(guī)則睡眠-覺醒節(jié)律障礙（ISWRD）、嗜睡以及與呼吸相關(guān)的睡眠障礙等疾病類別。在睡眠-覺醒障礙中，失眠是最常見的，全世界約30%的成人有持續(xù)失眠癥狀。7,8 失眠障礙的特點是盡管有充足的睡眠時間，但仍然入睡、維持睡眠障礙或兩者兼有。5,6

在美國，失眠障礙的診斷標準包括睡眠障礙是否會在社會、職業(yè)、教育、學術(shù)、行為或其他重要功能方面造成臨床上顯著的苦惱或損害，是否每周至少有三晚出現(xiàn)，以及是否持續(xù)至少三個月。

良好睡眠對身體健康至關(guān)重要9，研究表明最佳睡眠時間在7到8個小時之間。10睡眠不佳會引起一系列健康問題。5,12

女性患失眠的幾率是男性的1.4倍。11老年人的失眠患病率也較高；衰老往往伴隨著睡眠模式的改變，包括睡眠中斷、頻繁醒來和早醒，這會導致睡眠時間減少。12

 

3. 關(guān)于SUNRISE 1（304研究）2

SUNRISE 1是一項為期一個月的試驗，受試者為符合DSM-5失眠障礙診斷標準的55歲及以上的成年女性患者和65歲及以上的成年男性患者。將患者隨機分為安慰劑組（n=208）、DAYVIGO 5mg組（n=266）或10mg組（n=269）或陽性對照組（n=263），每晚服藥一次。主要療效終點是持續(xù)睡眠潛伏期（LPS：定義為從關(guān)燈到首個連續(xù)10分鐘未覺醒的分鐘數(shù)）從基線到治療結(jié)束（第29/30日）的平均變化。次要療效終點是睡眠效率（SEF）和入睡后覺醒時間（WASO）從基線到治療結(jié)束（第29/30日）的平均變化。這些終點通過整夜多導睡眠圖監(jiān)測來測量。

4. 關(guān)于SUNRISE 2（303研究）2

SUNRISE 2是一項為期6個月的安慰劑對照治療試驗，具有6個月的平行分組延長期，受試者包括符合DSM-5失眠障礙標準的18歲或以上的成年患者。在研究中，將患者隨機分為安慰劑組（n=325）、DAYVIGO 5mg組（n=323）或DAYVIGO 10mg組（n=323），每晚服藥一次。主要療效終點是從基線到6個月治療結(jié)束時主觀入睡潛伏期（sSOL；從患者試圖入睡到入睡的估計分鐘數(shù)）的平均變化值。次要療效終點是從基線到6個月治療結(jié)束時主觀睡眠效率（sSEF：每次在床上入睡的時間比例）和入睡后覺醒時間（sWASO：從入睡到覺醒的分鐘數(shù)）的平均變化值。這些終點通過睡眠日記來評估。

5. 關(guān)于106研究3

研究106是一項隨機、雙盲、安慰劑和陽性對照、四周期、交叉的I期研究，旨在評估lemborexant對48名健康成人和老年志愿者（23-58歲，平均年齡：58.5歲）的影響，以評價道路駕駛表現(xiàn)。志愿者（65歲及以上：24人，23-64歲：24人）連續(xù)八天在睡覺時接受lemborexant三個劑量（2.5、5或10mg）中的兩個劑量和安慰劑的治療。佐匹克隆7.5mg作為陽性對照，僅在第一天和第八天給藥，其間的六天進行安慰劑給藥。主要終點是評估第一次治療給藥之后9小時（第2天上午）和最后一天治療給藥之后9小時（第9天上午）進行的道路駕駛試驗期間橫向位置標準差的變化。

在公路測試中，志愿者在一名持證駕駛教員的陪同下，駕駛一輛裝有特殊儀器的車輛，在100km（約60英里）的主要公路上駕駛約一小時。具體任務(wù)是在慢車道的劃定邊界之間，以穩(wěn)定的橫向位置行駛，同時保持95km/h恒定速度。

雖然5和10mg劑量的 lemborexant對成年或老年受試者次日早晨的駕駛表現(xiàn)未造成統(tǒng)計學上的顯著損害（與安慰劑相比），但一些服用10mg lemborexant的受試者的駕駛能力受到損害。

 

6. 關(guān)于108研究4

研究108是一項隨機、雙盲、四周期、交叉I期研究，旨在評估lemborexant對56名55歲及以上健康志愿者的姿勢穩(wěn)定性、聽覺覺醒閾值和認知能力的影響。受試者在睡前接受單劑量安慰劑、5mg lemborexant、10mg lemborexant或陽性對照藥物治療。與安慰劑組相比，兩種劑量的lemborexant組的身體擺動比率都有統(tǒng)計上的顯著增加。次日，在床上躺了八個小時之后，與安慰劑相比，兩種劑量的lemborexant對姿勢穩(wěn)定性指標的殘留效應(yīng)均無統(tǒng)計學顯著差異。

參考文獻

1 Scammell TE, Winrow CJ. Orexin receptors: pharmacology and therapeutic opportunities. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:243-266.

2 Eisai Inc. DAYVIGO Full Prescribing Information. 2020.

3 Vermeeren A, et al. On-the-road driving performance the morning after bedtime administration of lemborexant in healthy adult and elderly volunteers. Sleep. 2019 42 (4): zsy260.

4 Murphy P, et al. Safety of lemborexant versus placebo and zolpidem: effects on auditory awakening threshold, postural stability, and cognitive performance in healthy older participants in the middle of the night and upon morning awakening, J. Clinical Sleep Medicine. 2020: 16(5):765-773.

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10 Pase MP, Himali JJ, Grima NA, et al. Sleep architecture and the risk of incident dementia in the community. Neurology. 2017;89(12):1244-1250.

11 Roth T, et al. Prevalence and perceived health associated with insomnia based on DSM-IV-TR; International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, tenth revision; and Research Diagnostic Criteria/International Classification of Sleep Disorders, second edition criteria: results from the America Insomnia Survey. Biol Psychiatry. 2011;69:592– 600.

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