2018年8月29日，衛(wèi)材株式會社（總部位于日本東京，現(xiàn)任社長為內(nèi)藤晴夫，以下簡稱“衛(wèi)材”）宣布，其韓國子公司已獲得韓國食品藥品安全廳批準，允許將酪氨酸激酶抑制劑樂衛(wèi)瑪^?（甲磺酸侖伐替尼）單藥用于不可切除的肝細胞癌的一線治療。衛(wèi)材于2018年3月向韓國相關部門提交了這一申請。樂衛(wèi)瑪^?在韓國獲批緊隨日本之后，是該藥在亞洲獲得的第二個相關批準。這是近十年來韓國批準的第一個用于系統(tǒng)性治療肝細胞癌的新一線療法。

2018年3月，衛(wèi)材和美國新澤西州肯納爾沃思堡的默沙東公司（在美國和加拿大稱為默克）通過一個分支機構達成了一項戰(zhàn)略合作，在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)和商業(yè)化樂衛(wèi)瑪^?。預計兩個公司將在2018年底前在韓國開始樂衛(wèi)瑪^?的商業(yè)化合作。

此次獲批基于REFLECT研究（304研究）的結果。REFLECT研究（304研究）是一項開放標簽的III期試驗，對954名患有不可切除的肝細胞癌且此前未經(jīng)治療的患者進行了研究。統(tǒng)計數(shù)據(jù)證實，與標準對照組的索拉非尼（Sorafenib）相比，此試驗通過對侖伐替尼組非劣效性的統(tǒng)計確認，證明了侖伐替尼在總生存期（OS）^*1方面的治療效果，并且在無進展生存期（PFS）^*2和客觀緩解率（ORR）^*3方面具有顯著統(tǒng)計學優(yōu)效性。

REFLECT顯示侖伐替尼達到了主要研究終點，通過對比索拉非尼的非劣效性統(tǒng)計確認，證明了在OS方面的治療效果。接受侖伐替尼治療的患者中位OS為13.6個月，使用索拉非尼治療的患者中位OS為12.3個月（風險比（HR）：0.92；95 %置信區(qū)間（CI）：0.79 – 1.06）。OS分析按照統(tǒng)計分析計劃中的預先規(guī)定進行，侖伐替尼組發(fā)生351次事件，索拉非尼組發(fā)生350次事件。關于次要療效終點，根據(jù)基于mRECIST標準的獨立影像審查，與索拉非尼相比，侖伐替尼顯示出統(tǒng)計學上顯著的優(yōu)效性，中位PFS：侖伐替尼?7.3個月對比索拉非尼3.6個月（HR：0.64；95 % CI：0.55 – 0.75；p < 0.0001）和ORR：侖伐替尼?41 %對比索拉非尼12 %（p < 0.0001）。接受侖伐替尼治療的患者中最常見的五種不良反應是高血壓、腹瀉、食欲減退、體重下降和疲勞，這與侖伐替尼已知的副作用一致。

肝癌是全球第二大癌癥相關死亡原因，2012年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，該統(tǒng)計年度全球約有75,0000人死于該病，約有78,0000例新確診病例，大約80%的新病例發(fā)生在亞洲地區(qū)¹。肝細胞癌占肝癌總人群的85% – 90%。不可切除的肝細胞癌的治療方案有限，且極難治療，因此需要開發(fā)新的治療方法。

樂衛(wèi)瑪^?已在包括美國、日本、歐洲、亞洲在內(nèi)的50多個國家獲批用于治療難治性甲狀腺癌，并在包括美國和歐洲在內(nèi)的超過45個國家獲批與依維莫司聯(lián)合用于腎細胞癌的二線治療。

自樂衛(wèi)瑪^?最初上市以來，已有1萬多名患者接受了樂衛(wèi)瑪^?的治療，該藥物已在全球50多個國家獲得了批準。自2018年3月在日本被批準肝細胞癌適應癥以來，約有3000名肝細胞癌患者已接受樂衛(wèi)瑪^?治療。

衛(wèi)材將腫瘤領域視為關鍵治療領域，努力研發(fā)有可能治愈癌癥的革命性新藥。同時，公司致力于同默沙東公司合作開發(fā)樂衛(wèi)瑪^?的潛在臨床效益，為滿足世界各地的癌癥患者、患者家屬及醫(yī)療從業(yè)者的多樣化需求并提高他們的福祉繼續(xù)貢獻力量。

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^*1?總生存期（OS）：從癌癥治療開始到因任何原因死亡的時間。該變量不考慮死因是否為癌癥。

^*2?無進展生存期（PFS）：PFS是從癌癥治療開始到疾病進展的時間，或因任何原因?qū)е滤劳龅臅r間（以較早者為準）的客觀確認時間。

^*3?客觀緩解率（ORR）：ORR是指經(jīng)影像學診斷，腫瘤完全緩解（腫瘤消失）比例與腫瘤部分緩解（腫瘤體積減少超過30%）比例之和。

 

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[編者按]

1.關于樂衛(wèi)瑪^?（甲磺酸侖伐替尼）

樂衛(wèi)瑪^?由衛(wèi)材獨立研發(fā)，是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，具有新的受體結合模式，除了其他與通路相關的RTKs（包括血小板衍生生長因子（PDGF）受體PDGFRα；KIT和?RET）參與腫瘤血管生成、腫瘤進展和腫瘤免疫的改良之外，還選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）和成纖維細胞生長因子（FGF）受體（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）的多項活動。

目前，衛(wèi)材已在包括美國、日本、歐洲和亞洲在內(nèi)的50多個國家獲批將樂衛(wèi)瑪^?用于治療難治性甲狀腺癌。此外，衛(wèi)材還在包括美國和歐洲在內(nèi)的超過45個國家獲批將該藥與依維莫司聯(lián)合用于腎細胞癌的二線治療。在歐洲，該藥以Kisplyx為商品名上市用于治療腎細胞癌。

此外，樂衛(wèi)瑪^?已在日本、美國和歐洲被批準作為肝細胞癌的治療方法。衛(wèi)材已在中國大陸（2017年10月遞交申請，2017年12月被授予優(yōu)先審評審批資格）、中國臺灣（2017年12月）以及其他國家提交了將該藥適應癥擴展至包括肝細胞癌的申請。

值得注意的是，對于不可切除的肝細胞癌患者，樂衛(wèi)瑪^?的劑量確定依據(jù)患者的體重（患者重體60公斤或以上12 mg、患者體重低于60公斤8 mg）；建議劑量和劑量調(diào)整見完整處方信息。

 

2.關于衛(wèi)材和默沙東的戰(zhàn)略合作

2018年3月，衛(wèi)材和美國新澤西州肯納爾沃思堡的默沙東公司通過一家子公司展開了一項關于樂衛(wèi)瑪^?（侖伐替尼）的全球聯(lián)合開發(fā)和聯(lián)合商業(yè)化的戰(zhàn)略合作。根據(jù)該協(xié)議，兩家公司將共同開發(fā)樂衛(wèi)瑪^?并實現(xiàn)商業(yè)化，包括單藥療法以及與默沙東的抗PD-1藥物KEYTRUDA（Pembrolizumab）的聯(lián)合療法。除了正在進行的聯(lián)合臨床研究外，雙方還將聯(lián)合發(fā)起新的臨床研究來評估樂衛(wèi)瑪^?/KEYTRUDA聯(lián)合療法在6類癌癥的11個潛在適應癥中的療效，以及針對另外6類癌癥的籃子試驗。

 

3.關于REFLECT研究（304研究）

REFLECT是衛(wèi)材進行的一項大型（N = 954例）III期、隨機、多中心、開放標簽非劣效性研究，比較侖伐替尼和索拉非尼作為一線系統(tǒng)療法治療不可切除的肝細胞癌的有效性和安全性。20個國家154個研究中心的患者被隨機分配，根據(jù)體重（≥60 kg或< 60 kg）（n = 478例）每天服用一次12 mg或8 mg侖伐替尼，或每天服用兩次400 mg索拉非尼（n = 476例）。治療持續(xù)至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。這項研究的主要終點是總生存期，首先測試對比索拉非尼的非劣效性，然后是優(yōu)效性。REFLECT顯示侖伐替尼達到了主要終點，通過對比索拉非尼的非劣效性統(tǒng)計確認，證明了侖伐替尼在OS方面的治療效果。接受侖伐替尼治療的患者中位OS為13.6個月，使用索拉非尼治療的患者中位OS為12.3個月（風險比（HR）：0.92；95 %置信區(qū)間（CI）：0.79 – 1.06）。

此外，侖伐替尼在PFS和ORR的次要研究終點方面顯示出顯著統(tǒng)計學優(yōu)效性，這一點已被盲法獨立影像審查（IIR）所證實。

與索拉非尼相比，侖伐替尼的中位PFS增加了一倍：依據(jù)基于mRECIST標準的盲法獨立影像審查，7.3個月對比3.6個月（HR：0.64；95 % CI：0.55 – 0.75；p < 0.0001），依據(jù)RECIST 1.1標準，侖伐替尼?7.3個月對比索拉非尼3.6個月（HR：0.65；95 % CI：0.56 – 0.77）。侖伐替尼的ORR顯示是索拉非尼的近3.5倍：依據(jù)基于mRECIST標準的盲法獨立影像審查(比值比：5.01，95% CI=3.59 – 7.01；p < 0.0001)分別為40.6 %（95 % CI：36.2 – 45.0）（完全緩解（CR）= 2%（n = 10例）、部分緩解（PR）= 38%（n = 184例）對比12%（95 % CI：10 – 16）（CR = 1%（n = 4例）、PR = 12%（n = 55）,依據(jù)RECIST 1.1標準（比值比：3.34，95% CI=2.17 – 5.14；p < 0.0001），侖伐替尼19%（95% CI：15.3-22.3）對比索拉非尼6.5%（95% CI：4.3-8.7）。

此外，與索拉非尼相比，侖伐替尼的中位進展時間（TTP）是索拉非尼的兩倍：依據(jù)基于mRECIST標準的盲法獨立影像審查，7.4個月對比3.7個月（HR：0.60；95 % CI：0.51 – 0.71；p < 0.0001），依據(jù)RECIST 1.1標準，侖伐替尼7.4個月對比索拉非尼3.7個月（HR：0.61；95 % CI：0.51 – 0.72；p < 0.0001）。

REFLECT試驗的結果發(fā)表在《柳葉刀》2018年第391期（10126期）、第1163-1173期（2018年2月9日在線發(fā)布）。

 

4.關于不可切除的肝細胞癌

肝癌是全球第二大癌癥相關死亡原因，2012年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，該統(tǒng)計年度全球約有75,0000人死于該病，約有78,0000例新確診病例。區(qū)域差異很大，大約80%的新病例發(fā)生在亞洲地區(qū)，包括中國和日本。肝細胞癌占肝癌總人群的85% – 90%。肝細胞癌與慢性肝病相關，尤其是肝硬化。肝硬化的主要原因包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。然而，根據(jù)最近的調(diào)查，非乙型/非丙型肝細胞癌呈上升趨勢。手術是治療的首選方案，但對于患有不可切除的肝細胞癌的患者，不適合進行潛在治愈性治療干預，包括肝移植，手術切除和腫瘤消融（通常為射頻消融或冷凍治療），或不適合肝動脈化療栓塞術（TACE）的患者，治療方案有限，預后較差。

 

¹?GLOBOCAN2012：Estimated Cancer Incidence，Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/
KEYTRUDA^?是默沙東子公司Merck Sharp & Dohme Corp的一個注冊商標。