2018年8月17日，衛(wèi)材株式會社（總部位于日本東京，現(xiàn)任社長為內(nèi)藤晴夫，以下簡稱“衛(wèi)材”）和默沙東公司（在美國與加拿大被稱為默克）宣布美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準酪氨酸激酶抑制劑LENVIMA（甲磺酸侖伐替尼）用于不可切除的肝細胞癌的一線治療。此次批準基于REFLECT（304研究）的結(jié)果，對于此前未經(jīng)治療的不可切除的肝細胞癌（HCC）患者，與索拉非尼相比，此試驗通過對非劣效性的統(tǒng)計確認，證明了侖伐替尼在總生存期（OS）*1方面的治療效果，并且在無進展生存期（PFS）*2和客觀緩解率（ORR）*3方面具有顯著統(tǒng)計學(xué)優(yōu)效性和臨床改善。這是LENVIMA繼今年早些時候被日本批準用于治療肝細胞癌后第二次獲批，也是近10年來美國第一次批準不可切除的肝細胞癌的一線治療的新系統(tǒng)療法。

REFLECT顯示侖伐替尼達到了主要終點，通過對比索拉非尼的非劣效性統(tǒng)計確認，證明了侖伐替尼在OS方面的治療效果。接受侖伐替尼治療的患者中位OS為13.6個月，使用索拉非尼治療的患者中位OS為12.3個月（風險比（HR）：0.92；95 %置信區(qū)間（CI）：0.79 – 1.06）。OS分析按照統(tǒng)計分析計劃中的預(yù)先規(guī)定進行，侖伐替尼組發(fā)生351次事件，索拉非尼組發(fā)生350次事件。關(guān)于次要療效終點，根據(jù)基于mRECIST標準的獨立影像審查，與索拉非尼相比，侖伐替尼顯示出統(tǒng)計學(xué)上顯著的優(yōu)效性和臨床改善，中位PFS：侖伐替尼 7.3個月對比索拉非尼3.6個月（HR：0.64；95 % CI：0.55 – 0.75；p < 0.0001）和ORR：侖伐替尼 41 %對比索拉非尼12 %（p < 0.0001）。

在美國的藥品說明書中，在接受侖伐替尼治療的患者中觀察到的最常見不良反應(yīng)（≥20%）有高血壓、疲勞、腹瀉、食欲下降、關(guān)節(jié)痛/肌痛、體重下降、腹痛、手足綜合征、蛋白尿、發(fā)音障礙、出血事件、甲狀腺功能減退和惡心。在接受侖伐替尼治療的患者中，最常見的嚴重不良反應(yīng)（≥2%）有肝性腦病（5%）、肝衰竭（3%）、腹水（3%）和食欲下降（2%）。

在接受索拉非尼治療的患者中觀察到的最常見不良反應(yīng)（≥20%）有手足綜合征、腹瀉、疲勞、高血壓、腹痛、食欲下降、皮疹、體重下降和關(guān)節(jié)痛/肌痛。在接受索拉非尼治療的患者中，最常見的嚴重不良反應(yīng)（≥2%）有腹水（2%）和腹痛（2%）。

“不可切除的肝細胞癌治療非常困難，十多年來沒有新的一線系統(tǒng)治療方案，”紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生Ghassan Abou-Alfa博士如是說?！癛EFLECT是第一次針對不可切除的肝細胞癌中活性藥物對照組的陽性III期試驗。來自REFLECT的有效性和安全性數(shù)據(jù)對于腫瘤學(xué)家和治療肝癌的多學(xué)科團隊中的其他人以及受其影響的患者來說具有重要意義?！?/p>

肝癌是全球第二大癌癥相關(guān)死亡原因，2012年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有75,0000人死于該病，且每年有78,0000例新確診病例。1肝細胞癌占肝癌總?cè)巳旱?5%至90%。不可切除的肝細胞癌的治療方案有限，預(yù)后較差，醫(yī)療需求嚴重未被滿足。

酪氨酸激酶抑制劑LENVIMA于2015年2月首次在美國被批準用于患有局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性、進行性、放射性碘難治分化型甲狀腺癌（DTC）的患者。2016年5月，LENVIMA在美國與依維莫司聯(lián)合用于晚期抗血管生成治療之后的晚期腎細胞癌（RCC）患者。衛(wèi)材和默沙東公司于2018年6月在美國聯(lián)合啟動了LENVIMA的商業(yè)化活動。自最初上市以來，LENVIMA已在全球50多個國家獲得批準，1萬多名患者接受了 LENVIMA治療。自2018年3月在日本被批準肝細胞癌適應(yīng)癥以來，約有3000名肝細胞癌患者已接受LENVIMA治療。

 

*1 總生存期（OS）：從癌癥治療開始到因任何原因死亡的時間。該變量不考慮死因是否為癌癥。

*2 無進展生存期（PFS）：PFS是從癌癥治療開始到疾病進展的時間，或因任何原因?qū)е滤劳龅臅r間（以較早者為準）的客觀確認時間。

*3 客觀緩解率（ORR）：ORR是指經(jīng)影像學(xué)診斷，腫瘤完全緩解（腫瘤消失）比例與腫瘤部分緩解（腫瘤體積減少超過30%）比例之和。

 

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衛(wèi)材株式會社

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關(guān)于LENVIMA（甲磺酸侖伐替尼）

LENVIMA由衛(wèi)材獨立研發(fā)，是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，具有新的受體結(jié)合模式，除了其他與通路相關(guān)的RTKs（包括血小板衍生生長因子（PDGF）受體PDGFRα；KIT和 RET）參與腫瘤血管生成、腫瘤進展和腫瘤免疫的改良之外，還選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）和成纖維細胞生長因子（FGF）受體（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）的多項活動。

目前，衛(wèi)材已在包括美國、日本、歐洲和亞洲在內(nèi)的50多個國家獲批將LENVIMA用于治療難治性甲狀腺癌。此外，衛(wèi)材還在包括美國和歐洲在內(nèi)的超過45個國家獲批將該藥與依維莫司聯(lián)合用于腎細胞癌的二線治療。在歐洲，該藥以Kisplyx為商品名上市用于治療腎細胞癌。

除美國外，LENVIMA已在日本被批準作為肝細胞癌的治療方法。衛(wèi)材已于2017年7月在歐洲、2017年10月在中國大陸、2017年12月在中國臺灣以及其他國家，提交了將該藥適應(yīng)癥擴展至包括肝細胞癌的申請。

值得注意的是，對于不可切除的肝細胞癌患者， LENVIMA的劑量確定依據(jù)患者的實際體重（患者重體60公斤或以上12 mg、患者體重低于60公斤8 mg）；建議劑量和劑量調(diào)整見完整處方信息。

 

關(guān)于衛(wèi)材與默沙東的戰(zhàn)略合作

2018年3月，衛(wèi)材和美國新澤西州肯納爾沃思堡的默沙東公司通過一家子公司展開了一項關(guān)于LENVIMA（侖伐替尼）的全球聯(lián)合開發(fā)和聯(lián)合商業(yè)化的戰(zhàn)略合作。根據(jù)該協(xié)議，兩家公司將共同開發(fā)LENVIMA并實現(xiàn)商業(yè)化，包括單藥療法以及與默沙東的抗PD-1藥物KEYTRUDA（Pembrolizumab）的聯(lián)合療法。除了正在進行的聯(lián)合臨床研究外，雙方還將聯(lián)合發(fā)起新的臨床研究來評估 LENVIMA/KEYTRUDA聯(lián)合療法在6類癌癥的11個潛在適應(yīng)癥中的療效，以及針對另外6類癌癥的籃子試驗。

 

關(guān)于REFLECT試驗（304研究）

REFLECT是衛(wèi)材進行的一項大型（N = 954例）III期、隨機、多中心、開放標簽非劣效性研究，比較侖伐替尼和索拉非尼作為一線系統(tǒng)療法治療不可切除的肝細胞癌的有效性和安全性。20個國家154個研究中心的患者被隨機分配，根據(jù)體重（≥60 kg或< 60 kg）（n = 478例）每天服用一次12 mg或8 mg侖伐替尼，或每天服用兩次400 mg索拉非尼（n = 476例）。治療持續(xù)至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。這項研究的主要終點是總生存期，首先測試對比索拉非尼的非劣效性，然后是優(yōu)效性。與索拉非尼組相比，隨機納入侖伐替尼組的患者的OS達到非劣效目標。此外，侖伐替尼在PFS和ORR的次要研究終點方面顯示出顯著統(tǒng)計學(xué)優(yōu)效性和臨床改善，這一點已被盲法獨立影像審查（IIR）所證實。

與索拉非尼相比，侖伐替尼的中位PFS增加了一倍：依據(jù)基于mRECIST標準的盲法獨立影像審查，7.3個月對比3.6個月（HR：0.64；95 % CI：0.55 – 0.75；p < 0.0001），依據(jù)RECIST 1.1標準，侖伐替尼 7.3個月對比索拉非尼3.6個月（HR：0.65；95 % CI：0.56 – 0.77）。侖伐替尼的ORR顯示是索拉非尼的近3.5倍：依據(jù)基于mRECIST標準的盲法獨立影像審查分別為41 %（95 % CI：36 – 45 %）（完全緩解（CR）= 2.1 %（n = 10例）、部分緩解（PR）= 38.5 %（n = 184例）對比12 %（95 % CI：10 – 16 %）（CR = 0.8 %（n = 4例）、PR = 11.6 %（n = 55），（p < 0.0001），依據(jù)RECIST 1.1標準，侖伐替尼?19%（95% CI：15-22）對比索拉非尼7%（95% CI：4-9）。此外，與索拉非尼相比，侖伐替尼的中位進展時間（TTP）是索拉非尼的兩倍：依據(jù)基于mRECIST標準的盲法獨立影像審查，7.4個月對比3.7個月（HR：0.60；95 % CI：0.51 – 0.71；p < 0.0001），依據(jù)RECIST 1.1標準，侖伐替尼7.4個月對比索拉非尼3.7個月（HR：0.61；95 % CI：0.51 – 0.72；p < 0.0001）。REFLECT試驗的結(jié)果發(fā)表在《柳葉刀》2018年第391期（10126期）、第1163-1173期（2018年2月9日在線發(fā)布）。

 

關(guān)于不可切除的肝細胞癌

肝癌是全球第二大癌癥相關(guān)死亡原因，2012年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有75,0000人死于該病。此外，每年有78,0000例新確診病例。1區(qū)域差異很大，大約80%的新病例發(fā)生在亞洲地區(qū)，包括中國和日本。肝細胞癌占肝癌總?cè)巳旱?5% – 90%。肝細胞癌與慢性肝病相關(guān)，尤其是肝硬化。肝硬化的主要原因包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。然而，根據(jù)最近的調(diào)查，非乙型/非丙型肝細胞癌呈上升趨勢。早期肝細胞癌可以通過多種方法治療，包括手術(shù)、射頻消融、乙醇注射和化療栓塞治療，但不可切除的肝細胞癌的治療方案有限，預(yù)后較差，醫(yī)療需求嚴重未被滿足。

 

1 GLOBOCAN2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012.?http://globocan.iarc.fr/