衛(wèi)材株式會社（總部：東京，首席執(zhí)行官：內(nèi)藤晴夫，以下簡稱“衛(wèi)材”）和MSD子公司MSD K.K.近日宣布，衛(wèi)材已在日本提交了一項(xiàng)衛(wèi)材自主研發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑LENVIMA?（通用名：甲磺酸侖伐替尼）聯(lián)合MSD研發(fā)的KEYTRUDA?（通用名：帕博利珠單抗）用于治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）的申請。這是該聯(lián)合療法在日本提交的首次申請。

該申請基于晚期RCC患者一線治療的III期CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）的結(jié)果，該研究結(jié)果在2021年泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會（ASCO GU）上公布，并同期發(fā)表于2021年2月的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。在該試驗(yàn)中，LENVIMA+KEYTRUDA聯(lián)合療法與單用舒尼替尼相比，在主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期（PFS）以及關(guān)鍵次要終點(diǎn)總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）方面顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善。LENVIMA+KEYTRUDA的安全性特征與既往研究報(bào)告的特征一致。

據(jù)估計(jì)，2020年全球新診斷腎癌病例超過430,000例，有接近180,000人死于該疾病1。在日本，2020年新診斷病例超過25,000例，死亡病例超過8,000例2。RCC是目前最常見的腎癌類型；10例腎癌中約9例為RCC3。大多數(shù)RCC病例是在其他腹部疾病的影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的。約30%的RCC患者在診斷時(shí)即已轉(zhuǎn)移，多達(dá)40%的患者在因局限性RCC接受初次手術(shù)治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移4,5?；颊叩纳媛矢叨纫蕾囉谠\斷時(shí)的腫瘤分期，存在轉(zhuǎn)移的患者的五年生存率為12%，預(yù)后較差6。

自2018年10月以來，衛(wèi)材和MSD一直在日本合作提供LENVIMA信息，并將共同努力，加速提高LENVIMA和KEYTRUDA對癌癥患者的貢獻(xiàn)。

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<編者注>
1.關(guān)于LENVIMA（通用名：甲磺酸侖伐替尼）

LENVIMA是由衛(wèi)材發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除正常細(xì)胞功能外，LENVIMA還可抑制與致病性血管生成、腫瘤生長和癌癥進(jìn)展相關(guān)的其他激酶，包括成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）受體FGFR1-4、血小板衍生生長因子受體α（PDGFRα）、KIT和RET。在同系小鼠腫瘤模型中，與任一藥物單獨(dú)給藥相比，侖伐替尼聯(lián)合抗PD-1單克隆抗體可減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的數(shù)量，增加活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的數(shù)量，表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性。目前，LENVIMA已在超過70個國家（包括日本、中國、歐洲和亞洲的部分國家）獲批單藥用于甲狀腺癌的治療，并在美國獲批單藥用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的治療。此外，LENVIMA已在超過65個國家（包括日本、美國、中國、歐洲和亞洲的部分國家）獲批單藥用于不可切除肝細(xì)胞癌的治療。在超過60個國家（包括美國、歐洲和亞洲的部分國家），LENVIMA還被批準(zhǔn)與依維莫司聯(lián)合用藥，用于治療既往曾接受過抗血管生成治療的腎細(xì)胞癌患者。在歐洲，LENVIMA以商品名Kisplyx?上市，用于治療腎細(xì)胞癌。同時(shí)，LENVIMA也在超過10個國家（包括美國、加拿大和澳大利亞）獲批與帕博利珠單抗聯(lián)合用于治療既往接受全身治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不適合根治性手術(shù)或放療的非微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷型（dMMR）晚期子宮內(nèi)膜癌患者。該適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)取決于各項(xiàng)確證性試驗(yàn)中臨床獲益的驗(yàn)證和描述。LENVIMA在日本也被批準(zhǔn)用于不可切除胸腺癌的單藥治療。

2.關(guān)于KEYTRUDA（帕博利珠單抗）

KEYTRUDA是一種抗PD-1治療藥物，通過提高人體免疫系統(tǒng)檢測和抗擊腫瘤細(xì)胞的能力發(fā)揮作用。KEYTRUDA是一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活T淋巴細(xì)胞，這種淋巴細(xì)胞可能對腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞均有作用。

MSD目前正在進(jìn)行行業(yè)內(nèi)規(guī)模最大的免疫腫瘤學(xué)臨床研究項(xiàng)目。目前有1400多項(xiàng)在多種癌癥和治療環(huán)境中研究KEYTRUDA的試驗(yàn)。KEYTRUDA臨床項(xiàng)目旨在了解KEYTRUDA在癌癥中的作用以及可以通過哪些因素來預(yù)測一名患者是否能從KEYTRUDA治療中獲益，包括探索幾種不同的生物標(biāo)志物。

在日本，KEYTRUDA已被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤、不可切除的晚期/復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)性或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、化療后進(jìn)展的不可根治性切除的尿路上皮癌、化療后進(jìn)展的晚期/復(fù)發(fā)性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-High）實(shí)體瘤（僅限于難以接受標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)使用）、不可根治性切除或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移性頭頸部癌以及化療后進(jìn)展的PD-L1陽性不可根治性切除的晚期/復(fù)發(fā)性食管鱗狀細(xì)胞癌。

3.關(guān)于腎細(xì)胞癌（RCC）

據(jù)估計(jì)，2020年全球新診斷腎癌病例超過430,000例，有接近180,000人死于該疾病1。在日本，2020年新診斷病例超過25,000例，死亡病例超過8,000例2。據(jù)估計(jì)，僅在美國，2021年將有超過76,000例新診斷腎癌病例，死亡病例近14,000例3。RCC是目前最常見的腎癌類型；10例腎癌中約9例為RCC3。男性中RCC更常見，發(fā)生率約為女性的兩倍3。大多數(shù)RCC病例是在其他腹部疾病的影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的。約30%的RCC患者在診斷時(shí)即已轉(zhuǎn)移，多達(dá)40%的患者在因局限性RCC接受初次手術(shù)治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移4,5?；颊叩纳媛矢叨纫蕾囉谠\斷時(shí)的腫瘤分期，存在轉(zhuǎn)移的患者的五年生存率為12%，預(yù)后較差6。

4.關(guān)于CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）

CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）是一項(xiàng)評價(jià)LENVIMA聯(lián)合KEYTRUDA或依維莫司對比舒尼替尼用于晚期RCC患者的一線治療的III期、多中心、隨機(jī)、開放性試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov，NCT02811861）。主要終點(diǎn)是由獨(dú)立審查委員會根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版評估的PFS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括OS、ORR和安全性。共有1069例患者被隨機(jī)分配至三個治療組，分別接受LENVIMA（20 mg，口服，每日一次）聯(lián)合KEYTRUDA（200 mg，靜脈注射，每三周一次）；LENVIMA（18 mg，口服，每日一次）聯(lián)合依維莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，治療4周，隨后停藥2周）。

對于獨(dú)立審查委員會根據(jù)RECIST v1.1評估的試驗(yàn)主要終點(diǎn)PFS，LENVIMA+KEYTRUDA組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比舒尼替尼組降低61%（HR=0.39 [95% CI：0.32-0.49]；p<0.001），中位PFS為23.9個月（95% CI：20.8-27.7），而接受舒尼替尼治療的患者的中位PFS為9.2個月（95% CI：6.0-11.0）。對于試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)，與接受舒尼替尼治療的患者相比，LENVIMA+KEYTRUDA組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%（HR=0.66 [95% CI：0.49-0.88]；p=0.005）。中位隨訪27個月后，任一治療組均未達(dá)到中位OS。接受LENVIMA+KEYTRUDA聯(lián)合治療的患者的ORR為71.0%（95% CI：66.3-75.7），完全緩解（CR）率為16.1%，部分緩解（PR）率為54.9%，而接受舒尼替尼治療的患者的ORR為36.1%（95% CI：31.2-41.1），CR率為4.2%，PR率為31.9%（相對風(fēng)險(xiǎn)=1.97 [95% CI：1.69-2.29]）。接受LENVIMA+KEYTRUDA聯(lián)合治療的患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為25.8個月（95% CI：22.1-27.9），而接受舒尼替尼治療的患者的DOR為14.6個月（95% CI：9.4-16.7）。 在LENVIMA+KEYTRUDA組中，治療相關(guān)不良事件（TRAE）導(dǎo)致18.5%的患者停用LENVIMA，25.0%的患者停用KEYTRUDA，9.7%的患者停用LENVIMA+KEYTRUDA。在舒尼替尼組中，TRAE導(dǎo)致10.0%的患者停用舒尼替尼。LENVIMA+KEYTRUDA組1.1%的患者和舒尼替尼組0.3%的患者發(fā)生了5級TRAE。LENVIMA+KEYTRUDA組71.6%的患者和舒尼替尼組58.8%的患者發(fā)生了≥3級TRAE。在LENVIMA+KEYTRUDA組中，至少20%的患者發(fā)生的最常見TRAE（任何級別）為腹瀉（54.5%）、高血壓（52.3%）、甲狀腺功能減退癥（42.6%）、食欲減退（34.9%）、疲乏（32.1%）和口腔黏膜炎（32.1%）。在舒尼替尼組中，至少20%的患者發(fā)生的最常見TRAE（任何級別）為腹瀉（44.4%）、高血壓（39.1%）、口腔黏膜炎（37.4%）、手足綜合征（35.9%）、疲乏（32.1%）和惡心（27.6%）。 5.關(guān)于衛(wèi)材和MSD的戰(zhàn)略合作 2018年3月，衛(wèi)材和MSD通過一家附屬公司，就LENVIMA的全球共同開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成了戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議，兩家公司將聯(lián)合開發(fā)、生產(chǎn)LENVIMA并將其商業(yè)化。LENVIMA既可作為單藥治療，也可與MSD的抗PD-1治療藥物KEYTRUDA聯(lián)合用藥。 除了在幾種不同腫瘤類型中正在進(jìn)行的評價(jià)LENVIMA+KEYTRUDA聯(lián)合治療的臨床研究外，兩家公司還通過LEAP（侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗）臨床項(xiàng)目共同發(fā)起了新的臨床研究來評價(jià)聯(lián)合治療，涉及20余項(xiàng)臨床試驗(yàn)、14種腫瘤類型（子宮內(nèi)膜癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌、膽道癌、結(jié)直腸癌、胃癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三陰性乳腺癌）。 6.關(guān)于衛(wèi)材株式會社 衛(wèi)材是一家領(lǐng)先的全球研發(fā)制藥公司，總部位于日本，在全球約有10,000名員工。衛(wèi)材將企業(yè)使命定義為“將患者及其家屬的利益放在首位，為提升其福祉做出貢獻(xiàn)”，公司將這種使命稱為關(guān)心人類健康（hhc）理念。衛(wèi)材致力于在腫瘤學(xué)和神經(jīng)病學(xué)等醫(yī)療需求高度未得到滿足的治療領(lǐng)域提供創(chuàng)新產(chǎn)品，努力實(shí)現(xiàn)公司的hhc理念。本著hhc的精神，衛(wèi)材會進(jìn)一步履行這一承諾，運(yùn)用公司擁有的科學(xué)專業(yè)知識、臨床能力和對患者的了解，發(fā)現(xiàn)并開發(fā)創(chuàng)新解決方案，幫助解決社會最棘手的未得到滿足的需求，包括被忽視的熱帶病和可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)。 有關(guān)衛(wèi)材的更多信息，請?jiān)L問www.eisai.com（適用于全球）、us.eisai.com（適用于美國）或www.eisai.eu（適用于歐洲、中東、非洲），也可通過Twitter（美國和全球）和LinkedIn（適用于美國）與我們聯(lián)系。 1 世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)，《腎癌簡報(bào)》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact-sheet.pdf. 2 世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)，《日本簡報(bào)》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/392-japan-fact-sheets.pdf. 3 美國癌癥協(xié)會，《有關(guān)腎癌的關(guān)鍵統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》 https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html 4 Thomas A. Z. et al. 轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)在腎細(xì)胞癌伴肉瘤樣分化患者中的作用：匹配對照分析。美國泌尿外科雜志2016年9月；第196（3）期：第678-684頁。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5014677/. 5 Shinder B et al. 晚期和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的外科治療：多學(xué)科方法Frontiers in Oncology. 2017年；第7期：第107頁。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5449498/# ffn sectitle. 6 Padala, S. A., Barsouk, A., Thandra, K. C., Saginala, K., Mohammed, A., Vakiti, A., Rawla, P. (2020).腎細(xì)胞癌流行病學(xué)。世界腫瘤學(xué)雜志，第11（3）期，第79-87頁 https://doi.org/10.14740/wjon1279