申請基于相應的關(guān)鍵性III期試驗獲得的無進展生存期、總生存期和客觀緩解率數(shù)據(jù)

 

日本東京和新澤西州肯尼沃思，2021年5月6日——衛(wèi)材株式會社（總部：東京，首席執(zhí)行官：Haruo Naito，“衛(wèi)材”）聯(lián)合MSD近日宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已接受樂衛(wèi)瑪（衛(wèi)材研發(fā)的口服多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑）聯(lián)合可瑞達（MSD開發(fā)的抗PD-1療法）治療兩種新適應癥的申請，并授予這兩組申請優(yōu)先審評。第一組申請的適應癥（樂衛(wèi)瑪?shù)难a充新藥申請 [sNDA] 和可瑞達的補充生物制品許可申請 [sBLA]）是用于晚期腎細胞癌（RCC）患者的一線治療，基于關(guān)鍵性III期CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）獲得的無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）數(shù)據(jù)。第二組申請的適應癥是用于治療任何情況下既往接受全身治療后出現(xiàn)疾病進展且不適合接受根治性手術(shù)或放療的晚期子宮內(nèi)膜癌患者，基于關(guān)鍵性III期研究309/KEYNOTE-775的PFS、OS和ORR數(shù)據(jù)。這兩組申請均為基于III期臨床數(shù)據(jù)，首次在美國提交的該聯(lián)合治療的申請。FDA已根據(jù)《處方藥申報者付費法案（PDUFA）》，將晚期RCC sNDA和sBLA申請的最終優(yōu)先批準日期或目標批準日期分別設定為2021年8月25日和26日，晚期子宮內(nèi)膜癌申請設定為2021年9月3日。

“晚期腎細胞癌和晚期子宮內(nèi)膜癌屬于侵襲性癌癥，患者迫切需要能夠改善結(jié)局的新治療方案?！盡SD研究實驗室腫瘤臨床研究副總裁Gregory Lubiniecki博士談到，“我們非常感謝FDA認識到這一亟待解決的重大需求，認可樂衛(wèi)瑪聯(lián)合可瑞達治療這些患者的巨大潛力，因此授予這兩組申請優(yōu)先審評?！?/p>

“我們很高興FDA授予樂衛(wèi)瑪聯(lián)合可瑞達用于治療晚期腎細胞癌和晚期子宮內(nèi)膜癌的優(yōu)先審評，突顯了CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）和研究309/KEYNOTE-775結(jié)果的重大意義?！毙l(wèi)材腫瘤業(yè)務組首席醫(yī)學創(chuàng)新官和首席研發(fā)官Takashi Owa博士表示，“許多患者目前迫切需要新的有效治療方法，因此敦促我們不斷努力推動該聯(lián)合方案的研究進展。這些里程碑增強了我們堅定不移地服務和幫助患者的決心?！?/p>

治療晚期RCC的申請是基于CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）的結(jié)果，與舒尼替尼相比，樂衛(wèi)瑪+可瑞達在PFS、OS和ORR方面顯示出統(tǒng)計學顯著性改善。這些數(shù)據(jù)于今年二月份召開的2021年泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會（ASCO GU）網(wǎng)絡會議上公布，并同時在《新英格蘭醫(yī)學雜志》公布。¹

治療晚期子宮內(nèi)膜癌的申請是基于研究309/KEYNOTE-775的結(jié)果，與化療（研究者選擇的多柔比星或紫杉醇）相比，無論錯配修復（MMR）狀態(tài)如何，樂衛(wèi)瑪+可瑞達在PFS、OS和ORR方面均顯示出統(tǒng)計學顯著性改善。這些數(shù)據(jù)于今年三月份在2021年美國婦科腫瘤學會（SGO）婦女癌癥年會網(wǎng)絡會議上公布。研究309/KEYNOTE-775是研究111/KEYNOTE-146的確證性試驗，其研究結(jié)果支持2019年加速批準的該聯(lián)合方案用于既往全身治療后出現(xiàn)疾病進展且不適合接受根治性手術(shù)或放療的非微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）型晚期子宮內(nèi)膜癌患者的治療。該適應癥的加速批準是基于腫瘤緩解和持續(xù)緩解，并在FDA實時腫瘤學審查試點計劃和FDA Orbis項目下進行了審查。該適應癥的持續(xù)批準取決于確證性試驗中臨床獲益的驗證和描述。

衛(wèi)材和MSD正在通過LEAP（侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗）臨床項目，研究樂衛(wèi)瑪+可瑞達治療14種不同的腫瘤類型，包括子宮內(nèi)膜癌、肝細胞癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、膽道癌、結(jié)直腸癌、胃癌、膠質(zhì)母細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三陰性乳腺癌，涉及20多項臨床試驗。

 

關(guān)于LENVIMA（通用名：甲磺酸侖伐替尼）

樂衛(wèi)瑪是由衛(wèi)材發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的一種口服多激酶抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除正常細胞功能外，樂衛(wèi)瑪還可抑制與致病性血管生成、腫瘤生長和癌癥進展相關(guān)的其他激酶，包括成纖維細胞生長因子（FGF）受體FGFR1-4、血小板衍生生長因子受體α（PDGFRα）、KIT和RET。

在同系小鼠腫瘤模型中，與任一藥物單獨給藥相比，樂衛(wèi)瑪聯(lián)合抗PD-1單克隆抗體可減少腫瘤相關(guān)巨噬細胞的數(shù)量，增加活化的細胞毒性T細胞的數(shù)量，表現(xiàn)出更強的抗腫瘤活性。

目前，樂衛(wèi)瑪已在超過70個國家（包括日本、中國、歐洲和亞洲的部分國家）獲批單藥用于甲狀腺癌的治療，并在美國獲批單藥用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的治療。此外，樂衛(wèi)瑪已在超過70個國家（包括日本、美國、中國、歐洲和亞洲的部分國家）獲批單藥用于不可切除肝細胞癌的治療。在超過60個國家（包括美國、歐洲和亞洲的部分國家），樂衛(wèi)瑪還被批準與依維莫司聯(lián)合使用，用于治療既往曾接受過抗血管生成治療的腎細胞癌患者。在歐洲，樂衛(wèi)瑪以商品名Kisplyx^?上市，用于治療腎細胞癌。同時，樂衛(wèi)瑪也在超過10個國家（包括美國、加拿大和澳大利亞）獲批與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥用于治療既往接受全身治療后出現(xiàn)疾病進展、不適合根治性手術(shù)或放療的非微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）子宮內(nèi)膜癌患者。該適應癥的持續(xù)批準取決于確證性試驗中臨床獲益的驗證和描述。樂衛(wèi)瑪在日本也被批準單藥用于不可切除胸腺癌的治療。

 

關(guān)于KEYTRUDA（通用名：帕博利珠單抗）

帕博利珠單抗是一種抗PD-1治療藥物，通過提高人體免疫系統(tǒng)檢測和抗擊腫瘤細胞的能力發(fā)揮作用。帕博利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活T淋巴細胞，這種淋巴細胞可能對腫瘤細胞和健康細胞均有作用。MSD目前正在進行行業(yè)內(nèi)規(guī)模最大的免疫腫瘤學臨床研究項目。目前有1400多項在多種癌癥和治療環(huán)境中研究帕博利珠單抗的試驗。帕博利珠單抗臨床項目旨在了解帕博利珠單抗在癌癥中的作用以及可以通過哪些因素來預測一名患者是否能從帕博利珠單抗治療中獲益，包括探索幾種不同的生物標志物。

 

關(guān)于CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）

CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）是一項評價樂衛(wèi)瑪聯(lián)合帕博利珠單抗或依維莫司對比舒尼替尼用于晚期RCC患者的一線治療的III期、多中心、隨機、開放性試驗（ClinicalTrials.gov，NCT02811861）。主要終點是由獨立審查委員會根據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1版評估的PFS。關(guān)鍵次要終點包括OS、ORR和安全性。共有1069例患者被隨機分配至三個治療組，分別接受樂衛(wèi)瑪（20 mg，口服，每日一次）聯(lián)合帕博利珠單抗（200 mg，靜脈注射，每三周一次）；樂衛(wèi)瑪（18 mg，口服，每日一次）聯(lián)合依維莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，治療4周，隨后停藥2周）。

對于獨立審查委員會根據(jù)RECIST v1.1評估的試驗主要終點PFS，樂衛(wèi)瑪+帕博利珠單抗組的疾病進展或死亡風險比舒尼替尼組降低61%（HR=0.39 [95% CI：0.32-0.49]；p<0.001），中位PFS為23.9個月（95% CI：20.8-27.7），而接受舒尼替尼治療的患者的中位PFS為9.2個月（95% CI：6.0-11.0）。對于試驗的關(guān)鍵次要終點，與接受舒尼替尼治療的患者相比，樂衛(wèi)瑪+帕博利珠單抗組的死亡風險降低34%（HR=0.66 [95% CI：0.49-0.88]；p=0.005）。中位隨訪27個月后，任一治療組均未達到中位OS。接受樂衛(wèi)瑪+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的ORR為71.0%（95% CI：66.3-75.7），完全緩解（CR）率為16.1%，部分緩解（PR）率為54.9%，而接受舒尼替尼治療的患者的ORR為36.1%（95% CI：31.2-41.1），CR率為4.2%，PR率為31.9%（相對風險=1.97 [95% CI：1.69-2.29]）。接受樂衛(wèi)瑪+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的中位緩解持續(xù)時間（DOR）為25.8個月（95% CI：22.1-27.9），而接受舒尼替尼治療的患者的DOR為14.6個月（95% CI：9.4-16.7）。

在樂衛(wèi)瑪+帕博利珠單抗組中，治療相關(guān)不良事件（TRAE）導致18.5%的患者停用樂衛(wèi)瑪，25.0%的患者停用帕博利珠單抗，9.7%的患者停用樂衛(wèi)瑪+帕博利珠單抗。在舒尼替尼組中，TRAE導致10.0%的患者停用舒尼替尼。樂衛(wèi)瑪+帕博利珠單抗組1.1%的患者和舒尼替尼組0.3%的患者發(fā)生了5級TRAE。樂衛(wèi)瑪+帕博利珠單抗組71.6%的患者和舒尼替尼組58.8%的患者發(fā)生了≥3級TRAE。在樂衛(wèi)瑪+帕博利珠單抗組中，至少20%的患者發(fā)生的最常見TRAE（任何級別）為腹瀉（54.5%）、高血壓（52.3%）、甲狀腺功能減退癥（42.6%）、食欲減退（34.9%）、疲乏（32.1%）和口腔黏膜炎（32.1%）。在舒尼替尼組中，至少20%的患者發(fā)生的最常見TRAE（任何級別）為腹瀉（44.4%）、高血壓（39.1%）、口腔黏膜炎（37.4%）、手足綜合征（35.9%）、疲乏（32.1%）和惡心（27.6%）

 

關(guān)于研究309/KEYNOTE-775

研究309/KEYNOTE-775是一項評價侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療用于既往在任何背景下接受過一種含鉑化療方案的晚期子宮內(nèi)膜癌患者的多中心、隨機、開放性、III期試驗（ClinicalTrials.gov，NCT03517449）。盲態(tài)獨立中心審查委員會（BICR）根據(jù)RECIST v1.1評估的雙重主要終點為PFS和OS。次要終點包括BICR根據(jù)RECIST v1.1選擇的ORR以及安全性/耐受性。在入組的827例患者中，697例患者屬于錯配修復完整型（pMMR），130例患者屬于錯配修復缺陷型（dMMR）?；颊咭?:1的比例隨機接受侖伐替尼（20 mg，口服，每日一次）聯(lián)合帕博利珠單抗（200 mg，靜脈[IV]注射，每3周一次）治療最長35個周期（約2年）；或醫(yī)生選擇的化療藥物（TPC）：多柔比星（60 mg/m² IV，每3周1次，最大累積劑量為500 mg/m²）或紫杉醇（80 mg/m² IV，每28天為一個周期 [連續(xù)3周每周一次紫杉醇給藥，停藥1周]）。

本研究在所有入組人群（pMMR和dMMR）和pMMR亞組中均達到雙重主要終點PFS（BICR根據(jù)RECIST v1.1評估）和OS以及次要有效性終點ORR（BICR根據(jù)RECIST v1.1評估）。所有入組人群和pMMR亞組的中位隨訪時間均為11.4個月。在所有入組人群中觀察到PFS出現(xiàn)具有統(tǒng)計學顯著性和臨床意義的改善，其中侖伐替尼+帕博利珠單抗組（n=411）的疾病進展或死亡風險降低44%（HR=0.56 [95% CI：0.47-0.66]；p<0.0001），中位PFS為7.2個月（95% CI：5.7-7.6；事件數(shù)=281），而接受TPC的患者（n=416）的中位PFS為3.8個月（95% CI：3.6-4.2；事件數(shù)=286）。此外，在所有入組人群中觀察到OS出現(xiàn)具有統(tǒng)計學顯著性和臨床意義的改善，其中侖伐替尼+帕博利珠單抗組的死亡風險降低38%（HR=0.62 [95% CI：0.51-0.75]；p<0.0001），中位OS為18.3個月（95% CI：15.2-20.5；事件數(shù)=188），而接受TPC的患者的中位OS為11.4個月（95% CI：10.5-12.9；事件數(shù)=245）。侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的安全性特征與兩種單藥治療的既定安全性特征大體一致。

在所有入組人群中，接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的次要有效性終點ORR為31.9%（95% CI：27.4-36.6），CR率為6.6%，PR率為25.3%，接受TPC的患者的ORR為14.7%（95% CI：11.418.4），CR率為2.6%，PR率為12.0%（ORR與TPC組的差異為17.2個百分點；p<0.0001）。對于緩解患者，接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的中位緩解持續(xù)時間（DOR）為14.4個月（范圍：1.6-23.7），而接受TPC的患者為5.7個月（范圍：0.0-24.2）。

所有入組人群和pMMR亞組的結(jié)果相似。在pMMR亞組中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的疾病進展或死亡風險降低40%（HR=0.60 [95% CI：0.50-0.72]；p<0.0001），中位PFS為6.6個月（95% CI：5.6-7.4；事件數(shù)=247），而接受TPC的患者的中位PFS為3.8個月（95% CI：3.6-5.0；事件數(shù)=238）。侖伐替尼+帕博利珠單抗組的死亡風險降低32%（HR=0.68 [95% CI：0.56-0.84]；p=0.0001），中位OS為17.4個月（95% CI：14.2-19.9；事件數(shù)=165），而接受TPC的患者的中位OS為12.0個月（95% CI：10.8-13.3；事件數(shù)=203）。接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的次要終點ORR為30.3%（95% CI：25.5-35.5），CR率為5.2%，PR率為25.1%，而接受TPC的患者的ORR為15.1%（95% CI：11.5-19.3），CR率為2.6%，PR率為12.5%（ORR與TPC組的差異為15.2個百分點；p<0.0001）。對于緩解患者，接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的中位DOR為9.2個月（范圍：1.6-23.7），而接受TPC的患者的中位DOR為5.7個月（范圍：0.0-24.2）。

在所有入組人群中，在侖伐替尼+帕博利珠單抗組（n=406）中，治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）（任何級別）導致30.8%的患者停用侖伐替尼，18.7%的患者停用帕博利珠單抗，14.0%的患者停用侖伐替尼+帕博利珠單抗。在TPC組中（n=388），TEAE（任何級別）導致8.0%的患者終止化療。侖伐替尼+帕博利珠單抗組5.7%的患者和TPC組4.9%的患者發(fā)生了5級TEAE（任何原因）。侖伐替尼+帕博利珠單抗組88.9%的患者和TPC組72.7%的患者發(fā)生了≥3級TEAE。在侖伐替尼+帕博利珠單抗組中，至少25%的患者發(fā)生的最常見TEAE（任何級別）為高血壓（64.0%）、甲狀腺功能減退癥（57.4%）、腹瀉（54.2%）、惡心（49.5%）、食欲減退（44.8%）、嘔吐（36.7%）、體重減輕（34.0%）、疲乏（33.0%）、關(guān)節(jié)痛（30.5%）、蛋白尿（28.8%）、貧血（26.1%）、便秘（25.9%）和尿路感染（25.6%）。在TPC組中，至少25%的患者發(fā)生的最常見TEAE（任何級別）為貧血（48.7%）、惡心（46.1%）、中性粒細胞減少癥（33.8%）、脫發(fā)（30.9%）和疲乏（27.6%）。侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位治療持續(xù)時間為231天（范圍：1-817），TPC組的中位治療持續(xù)時間為104.5天（范圍：1-785天）。

 

關(guān)于腎細胞癌（RCC）^2,3,4,5,6,7

據(jù)估計，2020年全球新診斷腎癌病例超過431,000例，死亡病例超過179,000例。2020年，日本新發(fā)病例超過25,000例，死亡病例超過8000例。據(jù)估計，僅在美國，2021年將有近76, 000例新發(fā)腎癌確診病例，死亡病例近14,000例。腎細胞癌是目前最常見的腎癌類型，10例腎癌中就約有9例為腎細胞癌。男性中腎細胞癌更常見，發(fā)生率約為女性的兩倍。大多數(shù)RCC病例是在其他腹部疾病的影像學檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的。約30%的RCC患者在診斷時即已轉(zhuǎn)移，多達40%的患者在因局限性RCC接受初次手術(shù)治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移?；颊叩纳媛矢叨纫蕾囉谠\斷時的腫瘤分期，存在轉(zhuǎn)移的患者的五年生存率為13%，預后較差。

 

關(guān)于子宮內(nèi)膜癌^8,9,10,11,12

子宮內(nèi)膜癌發(fā)生于子宮內(nèi)層，即子宮內(nèi)膜，是最常見的子宮癌癥類型。據(jù)估計，2020年全球新發(fā)病例超過41.7萬例，超過9.7萬例死于子宮體癌（上述估計值包括子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤；其中超過90%的子宮體癌發(fā)生在子宮內(nèi)膜，因此子宮內(nèi)膜癌病例和死亡病例的實際數(shù)量略低于該估計值）。在日本，2020年新發(fā)子宮體癌病例超過1.7萬例，超過3000例死于該疾病。據(jù)估計，2021年美國將有超過6.6萬例新發(fā)子宮體癌病例，近1.3萬例死于該病。轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌（IV期）的五年生存率估計約為17%。

 

關(guān)于MSD和衛(wèi)材的戰(zhàn)略合作

2018年3月，衛(wèi)材和MSD就樂衛(wèi)瑪?shù)娜蚬餐_發(fā)和共同商業(yè)化達成戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議，兩家公司將聯(lián)合開發(fā)、生產(chǎn)樂衛(wèi)瑪并將其商業(yè)化。 樂衛(wèi)瑪既可作為單藥治療也可與MSD的抗PD-1治療藥物帕博利珠單抗聯(lián)合用藥。

除了在幾種不同腫瘤類型中正在進行的評價帕博利珠單抗與樂衛(wèi)瑪聯(lián)合用藥的臨床研究外，兩家公司還通過LEAP（樂衛(wèi)瑪聯(lián)合帕博利珠單抗，LEnvatinib And Pembrolizumab）臨床項目共同發(fā)起新的臨床研究來評價該聯(lián)合方案的療效，涉及20項臨床試驗、14種不同腫瘤類型（子宮內(nèi)膜癌、肝細胞癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、膽道癌、結(jié)直腸癌、胃癌、膠質(zhì)母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌和三陰性乳腺癌）。

 

衛(wèi)材專注于癌癥

衛(wèi)材專注于抗癌藥物的研發(fā)，致力于腫瘤微環(huán)境（從現(xiàn)有的自主研發(fā)的化合物中得到了大量的經(jīng)驗和知識）以及驅(qū)動基因突變及異常剪接的因素（利用RNA剪切平臺）等領(lǐng)域（Ricchi）。在這些領(lǐng)域，還有很多患者的需求未得到真正的滿足，衛(wèi)材希望成為腫瘤學領(lǐng)域的領(lǐng)導者。衛(wèi)材希望從這些Ricchi 中發(fā)現(xiàn)具有新靶點、新作用機制并有望治愈癌癥的創(chuàng)新藥。

 

關(guān)于衛(wèi)材

衛(wèi)材是一家全球領(lǐng)先的研發(fā)型制藥公司，總部位于日本，在全球約有10, 000名員工。衛(wèi)材將企業(yè)使命定義為“將患者及其家屬的利益放在首位，為提升其福祉做出貢獻”，公司將這種使命稱為關(guān)心人類健康（hhc）理念。衛(wèi)材致力于在腫瘤學和神經(jīng)病學等醫(yī)療需求高度未得到滿足的治療領(lǐng)域提供創(chuàng)新產(chǎn)品，努力實現(xiàn)公司的hhc理念。本著hhc的精神，衛(wèi)材會進一步履行這一承諾，運用公司擁有的科學專業(yè)知識、臨床能力和對患者的了解，發(fā)現(xiàn)并開發(fā)創(chuàng)新解決方案，幫助解決社會最棘手的未得到滿足的需求，包括被忽視的熱帶病和可持續(xù)發(fā)展目標。

有關(guān)衛(wèi)材的更多信息，請訪問www.eisai.com（適用于全球）、us.eisai.com（適用于美國）或www.eisai.eu（適用于歐洲、中東、非洲），也可通過Twitter（美國和全球）和LinkedIn（僅適用于美國）與我們聯(lián)系。

 

¹? Motzer R. et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. The New England Journal of Medicine

²? International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. “Kidney Fact Sheet.” Cancer Today, 2020. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact-sheet.pdf.

³? International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. “Japan Fact Sheet.” Cancer Today, 2020. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/392-japan-fact-sheets.pdf.

⁴? American Cancer Society. Key Statistics About Kidney Cancer, https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html.

⁵? Thomas A. Z. et al. The Role Of Metastasectomy In Patients With Renal Cell Carcinoma With Sarcomatoid Dedifferentiation: A Matched Controlled Analysis. The Journal of Urology. 2016 Sep; 196(3): 678-684. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5014677/pdf/nihms773463.pdf.

⁶? Shinder B. et al. Surgical Management of Advanced and Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Multidisciplinary Approach. Frontiers in Oncology. 2017; 7: 107. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5449498/# ffn sectitle.

⁷? Padala, S. A., Barsouk, A., Thandra, K. C., Saginala, K., Mohammed, A., Vakiti, A., Rawla, P., & Barsouk, A. (2020). Epidemiology of Renal Cell Carcinoma. World journal of oncology, 11(3), 79-87. https://doi.org/10.14740/wjon1279.

⁸? American Cancer Society, Facts & Figures 2020 pdf: https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html

⁹? International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. “Corpus uteri Fact Sheet.” Cancer Today, 2020. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/24-Corpus-uteri-fact-sheet.pdf.

¹⁰ International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. “Japan Fact Sheet.” Cancer Today, 2020. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/392-japan-fact-sheets.pdf.

¹¹ Cancer Research Institute website, accessed 3/1/2021: https://www.cancerresearch.org/immunotherapy/cancer-types/uterine-endometrial-cancer

¹² American Cancer Society website, accessed 3/1/2021: https://www.cancer.org/cancer/endometrial-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html