由金澤大學(xué)的醫(yī)學(xué)、制藥和健康科學(xué)研究所Kenjiro Ono（小野賢二郎）教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組與衛(wèi)材株式會(huì)社合作，利用新開發(fā)的侖卡奈單抗相關(guān)淀粉樣蛋白-β原纖維（Lec-PF）測(cè)量系統(tǒng)證明，與非阿爾茨海默病對(duì)照組相比，阿爾茨海默病患者從輕度認(rèn)知障礙到輕度和重度癡呆的各個(gè)階段腦脊液中的Lec-PF濃度都有所升高。此外，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，腦脊液中 Lec-PF的濃度與反映神經(jīng)變性的生物標(biāo)志物有明顯的相關(guān)性。

侖卡奈單抗是一種獨(dú)特的雙重作用抗體，除了清除斑塊外，還選擇性結(jié)合淀粉樣蛋白-β原纖維（PF），是治療阿爾茨海默?。ˋD）引起的輕度認(rèn)知障礙和輕度阿爾茨海默病（統(tǒng)稱為早期AD）患者的一種藥物。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，侖卡奈單抗捕獲的PF（Lec-PF）存在于阿爾茨海默病患者的腦脊液中，Lec-PF是一種劇毒的病理蛋白，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。這項(xiàng)研究揭示了侖卡奈單抗減緩阿爾茨海默病進(jìn)展的部分機(jī)制。

基于這些發(fā)現(xiàn)，未來可能在侖卡奈單抗治療前后測(cè)量腦脊液中Lec PF的濃度，以評(píng)估治療效果。此外，由于腦脊液中Lec-PF的濃度與總tau和神經(jīng)顆粒蛋白等神經(jīng)退行性標(biāo)志物密切相關(guān)，預(yù)計(jì)這些發(fā)現(xiàn)也可用于預(yù)測(cè)阿爾茨海默病患者的預(yù)后。

這項(xiàng)研究于2025年1月6日18:30（美國東部標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間）發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《Annals of Neurology》的網(wǎng)絡(luò)版上。

研究背景和目的

淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說是關(guān)于AD病因的主要理論，該假說認(rèn)為β淀粉樣蛋白（Aβ）在神經(jīng)元外異常聚集，隨后形成tau神經(jīng)原纖維纏結(jié)，對(duì)神經(jīng)元造成損傷，并導(dǎo)致疾病發(fā)作。原纖維形態(tài)的β淀粉樣蛋白比纖維和斑塊形態(tài)更具神經(jīng)毒性，后者是異常聚集Aβ的最后階段，因此認(rèn)為PF可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性變（參考文獻(xiàn)：Amin L和Harris DA.2012）。侖卡奈單抗是一種抗淀粉樣蛋白-β原纖維抗體，自2023年以來一直用于治療早期AD。然而，此前沒有關(guān)于測(cè)量人類生物樣本中PF濃度的報(bào)告，而且作為侖卡奈單抗治療靶點(diǎn)的PF在整個(gè)AD連續(xù)體中的分布情況尚不清楚。

在這項(xiàng)研究中，研究小組使用新開發(fā)的高靈敏度Lec-PF測(cè)量系統(tǒng)，測(cè)量了臨床前AD、AD引起的輕度認(rèn)知障礙和AD癡呆受試者以及SNAP（疑似非AD病理生理學(xué)）患者和認(rèn)知功能正常者的人腦脊液（CSF）中Lec-PF的濃度，并分析了Lec-PF與Aβ40、Aβ42磷的關(guān)系、 并分析了Lec-PF與Aβ40、Aβ42、磷酸化tau（p-tau）181（*9）、p-tau 217、總tau和神經(jīng)粒蛋白之間的關(guān)系。

研究結(jié)果綜述

AD引起的輕度認(rèn)知障礙或癡呆患者（圖1中的MCI+、AD+組）的Lec PF CSF濃度明顯高于認(rèn)知功能正常的患者（圖中的YNC和AMC組）。

對(duì)腦脊液中Lec-PF的濃度與其他腦脊液標(biāo)志物（Aβ42、Aβ42/40比值、p-tau 181、p-tau217、總tau、神經(jīng)顆粒蛋白）之間進(jìn)行了相關(guān)性分析。圖2顯示了Lec PF和各種CSF標(biāo)志物之間的Spearman相關(guān)系數(shù)（95%置信區(qū)間）。在所有受試者中（圖2中的黑線），腦脊液中Lec PF濃度與aβ42、aβ42/40比值、p-tau 181、p-tau217、總tau和神經(jīng)顆粒蛋白呈相關(guān)性，Spearman系數(shù)為0.2或更高。值得注意的是，當(dāng)僅關(guān)注Aβ陽性組時(shí)（圖2中的紅線），Lec PF與總tau和神經(jīng)顆粒蛋白（Aβ級(jí)聯(lián)中Aβ下游的神經(jīng)退行性標(biāo)志物）表現(xiàn)出很強(qiáng)的相關(guān)性（Spearman系數(shù)為0.4或更高），這是AD的病理學(xué)改變，表明Lec PF是一種與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的劇毒病理蛋白。

未來發(fā)展

在侖卡奈單抗治療前后測(cè)量CSF中的Lec-PF濃度可能有助于評(píng)估侖卡奈單抗治療的療效。此外，由于CSF中Lec-PF的濃度與神經(jīng)退行性標(biāo)志物密切相關(guān)，因此它也可能有助于預(yù)測(cè)AD患者的預(yù)后。

本研究獲得了日本醫(yī)學(xué)研究開發(fā)機(jī)構(gòu)（AMED）癡呆癥研究與發(fā)展資助（資助號(hào)22dk0207053）、轉(zhuǎn)型研究資助（資助編號(hào)23H03850）和科學(xué)研究資助（批準(zhǔn)號(hào)JP19k07965、JP22k07514）等項(xiàng)目的支持。

圖 1 根據(jù)臨床診斷和淀粉樣蛋白陽性/陰性分類的腦脊液侖卡奈單抗相關(guān)淀粉樣蛋白原纖維（CSF Lec-PF）濃度

圖 1 說明

方框圖中的方框表示四分位數(shù)間距，水平線表示中位數(shù)。各組縮寫： YNC（年輕正常對(duì)照組淀粉樣蛋白陰性）、AMC（年齡匹配對(duì)照組淀粉樣蛋白陰性）、CI-（認(rèn)知功能受損組淀粉樣蛋白陰性）、CU+（認(rèn)知功能未受損組淀粉樣蛋白陽性）、MCI+（輕度認(rèn)知功能受損組淀粉樣蛋白陽性）、AD+（AD 癡呆組淀粉樣蛋白陽性）、CSF（腦脊液）。

*p < 0.05

圖 2 腦脊液標(biāo)記物與腦脊液侖卡奈單抗相關(guān)淀粉樣蛋白原纖維（CSF Lec-PF）的相關(guān)性

圖2說明

黑線和紅線分別表示整個(gè)受試者組和淀粉樣蛋白陽性受試者組CSF Lec-PF與各腦脊液標(biāo)記物之間斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)的95%置信區(qū)間 (CI)。黑點(diǎn)和紅點(diǎn)表示斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)的中值。黑線和紅線之間的巨大差異反映了Aβ 陽性或陰性狀態(tài)的顯著影響。

在這項(xiàng)分析中，所有受試者（黑線）的CSF Lec-PF與所有測(cè)定的生物標(biāo)志物（即Aβ42、Aβ42/40比值、p-tau 181、p-tau 217、總-tau和神經(jīng)顆粒蛋白）之間的相關(guān)系數(shù)均為0.2或更高，表明 CSF Lec-PF 與這些生物標(biāo)志物之間存在顯著相關(guān)性。在淀粉樣蛋白陽性組（紅線）中，CSF Lec-PF與CSF total-tau的Spearman相關(guān)系數(shù)分別為0.634（CI：0.409-0.786），CSF Lec-PF與CSF neurogranin的Spearman相關(guān)系數(shù)分別為0.434（CI：0.260-0.581），表明CSF Lec-PF與這兩種生物標(biāo)志物之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。另一方面，CSF Lec-PF與腦Aβ累積生物標(biāo)志物CSF Aβ42和CSF Aβ42/40比值之間的相關(guān)性都相對(duì)較低。這表明，CSF Lec-PF的含量與神經(jīng)退行性變的關(guān)系比大腦中Aβ的積累更為密切。

 

文章發(fā)表情況：

期刊名稱：Annals of Neurology

文章題目: Lecanemab-associated amyloid-β protofibril in cerebrospinal fluid correlates with

biomarkers of neurodegeneration in Alzheimer’s disease (Cerebrospinal fluid (CSF) lecanemab-associated amyloid protofibril concentrations correlate well with neurodegenerative biomarkers in AD)

作者: Moeko Noguchi-Shinohara, Kazuyoshi Shuta, Hidetomo Murakami, Yukiko Mori, Junji Komatsu, Chizuru Kobayashi, Steven Hersch, Kanta Horie, Kenjiro Ono

發(fā)表日期：January 6, 2025 (US Eastern Standard Time).

DOI: 10.1002/ANA.27175

 

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編號(hào)：ECN2025-0002

富士瑞必歐控股公司與衛(wèi)材株式會(huì)社共同宣布，雙方已簽署合作備忘錄，旨在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域開展血基新型生物標(biāo)記物的聯(lián)合研究和社會(huì)推廣。

富士瑞必歐與衛(wèi)材一直在開展關(guān)于阿爾茨海默病（AD）腦脊液生物標(biāo)記物的聯(lián)合研究。

兩家公司達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為通過融合富士瑞必歐在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域深厚的檢測(cè)試劑研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和衛(wèi)材在癡呆癥治療藥物研發(fā)方面的專長(zhǎng)，能夠顯著加速神經(jīng)退行性疾病診斷方法的開發(fā)與商業(yè)化步伐。為此，雙方計(jì)劃深入探索多方面的合作機(jī)遇，包括推動(dòng)血漿磷酸化tau217蛋白（p-Tau217）診斷試劑的臨床應(yīng)用，利用新型血液生物標(biāo)記物研發(fā)簡(jiǎn)便易行的診斷手段，以及體外診斷技術(shù)的開發(fā)與市場(chǎng)推廣。

富士瑞必歐和衛(wèi)材將通過這一非排他性合作關(guān)系，共同建立針對(duì)各類未滿足醫(yī)療需求的神經(jīng)退行性疾病的診斷技術(shù)，并加速這些技術(shù)在全球的推廣。此舉旨在構(gòu)建一個(gè)能夠選擇和提供適當(dāng)治療的環(huán)境，進(jìn)而為改善神經(jīng)退行性疾病的診斷與治療做出積極貢獻(xiàn)。

2024年12月11日，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2023-2024學(xué)年冠名獎(jiǎng)學(xué)金頒獎(jiǎng)典禮在楓林校區(qū)復(fù)星樓一樓報(bào)告廳隆重舉行。衛(wèi)材中國副總裁李云龍、南中國準(zhǔn)入部高級(jí)部長(zhǎng)馬曉峰、復(fù)旦大學(xué)教育發(fā)展基金會(huì)秘書長(zhǎng)劉莉、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黨委書記張威、上醫(yī)黨委學(xué)生工作部副部長(zhǎng)于專宗、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黨委副書記張鐳、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院創(chuàng)新平臺(tái)主任蔡啟良出席本次頒獎(jiǎng)典禮。

十年樹木，百年樹人。衛(wèi)材中國長(zhǎng)期致力于促進(jìn)中國高等醫(yī)藥教育事業(yè)發(fā)展，李云龍?jiān)诘涠Y上表示：“衛(wèi)材中國一直將關(guān)心人類健康（即‘hhc’，human health care）作為企業(yè)的宗旨，我們深知醫(yī)學(xué)人才對(duì)于提升全民健康水平的重要性。復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院衛(wèi)材中國獎(jiǎng)學(xué)金自2007年設(shè)立至今近20載，為近千名優(yōu)秀的復(fù)旦學(xué)子提供支持。希望復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的優(yōu)秀學(xué)生在未來的醫(yī)學(xué)道路上能夠勇往直前，為中國的醫(yī)藥事業(yè)做出更大的貢獻(xiàn)。”

現(xiàn)場(chǎng)，李云龍、馬曉峰為獲得衛(wèi)材中國獎(jiǎng)學(xué)金的學(xué)生頒發(fā)獲獎(jiǎng)證書。這些優(yōu)秀的學(xué)生不僅在學(xué)習(xí)上取得了優(yōu)異的成績(jī)，更在科研、社會(huì)實(shí)踐等方面展現(xiàn)出了卓越的才華和領(lǐng)導(dǎo)能力。他們的成長(zhǎng)和進(jìn)步，正是衛(wèi)材中國獎(jiǎng)學(xué)金項(xiàng)目所期望看到的結(jié)果。

在典禮的最后，張威對(duì)衛(wèi)材中國的慷慨捐贈(zèng)和支持表示了衷心的感謝。她表示：“衛(wèi)材中國一直以來都是我們學(xué)院的重要合作伙伴，衛(wèi)材中國的善舉是一份深遠(yuǎn)的信任，更是一種對(duì)未來的投資，這份信任跨越了個(gè)人，匯聚成社會(huì)對(duì)醫(yī)學(xué)教育和人才培養(yǎng)的共同期盼?！?/p>

衛(wèi)材中國與復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的合作歷史悠久，衛(wèi)材中國從2007年開始在復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院設(shè)立獎(jiǎng)助學(xué)金項(xiàng)目“復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院衛(wèi)材中國獎(jiǎng)學(xué)金”，至今已惠及600余名基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的學(xué)生，累計(jì)資助金額高達(dá)180萬元人民幣。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，自2000年至2023年，衛(wèi)材中國已在中國獎(jiǎng)勵(lì)和資助超過10所醫(yī)藥類高等院校學(xué)生3186人次，總計(jì)獎(jiǎng)勵(lì)資助金額1074.4萬人民幣。衛(wèi)材中國獎(jiǎng)助學(xué)金計(jì)劃是為了促進(jìn)中國高等醫(yī)藥教育事業(yè)的發(fā)展，獎(jiǎng)勵(lì)優(yōu)秀學(xué)生和幫助家庭困難的學(xué)生順利完成學(xué)業(yè)，為社會(huì)培養(yǎng)更多醫(yī)藥學(xué)專業(yè)人才。除了頒發(fā)獎(jiǎng)學(xué)金外，衛(wèi)材中國還積極參與各類醫(yī)學(xué)教育活動(dòng)，與高校合作開展科研項(xiàng)目，推動(dòng)醫(yī)學(xué)教育的創(chuàng)新與發(fā)展。衛(wèi)材中國將繼續(xù)保持這樣的熱忱，以實(shí)際行動(dòng)踐行 “關(guān)心人類健康”hhc(human health care)的企業(yè)宗旨。

隨著頒獎(jiǎng)典禮的圓滿落幕，衛(wèi)材中國將繼續(xù)秉持“關(guān)心人類健康”的企業(yè)宗旨，致力于為中國醫(yī)學(xué)教育事業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)更多的力量。同時(shí)，我們也期待著更多的優(yōu)秀學(xué)生能夠在衛(wèi)材中國的支持下，成長(zhǎng)為未來的醫(yī)學(xué)棟梁之才，為中國的醫(yī)藥事業(yè)做出更大的貢獻(xiàn)！

衛(wèi)材和渤健聯(lián)合宣布，人源化可溶性聚集性β淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體侖卡奈單抗在韓國商業(yè)上市。侖卡奈單抗于2024年5月獲得韓國食品藥品安全部（MFDS）批準(zhǔn)，用于治療由阿爾茨海默?。ˋD）引起的輕度認(rèn)知障礙（MCI）或AD輕度癡呆（早期AD）的成年患者。

侖卡奈單抗可選擇性結(jié)合可溶性Aβ聚集體（原纖維*），以及AD中Aβ斑塊的主要成分——不溶性Aβ聚集體（纖維），從而減少大腦中的Aβ原纖維和Aβ斑塊。侖卡奈單抗是首個(gè)獲批的通過此機(jī)制減緩疾病進(jìn)展速度和認(rèn)知及功能衰退的治療藥物。

據(jù)報(bào)告，2021年韓國癡呆癥患者約有90萬人¹，其中65歲以上人群中十分之一患有癡呆癥，五分之一患有輕度認(rèn)知障礙²。阿爾茨海默病癡呆癥患者約占所有癡呆癥患者的70%。據(jù)估算，每位癡呆癥患者的年平均護(hù)理/醫(yī)療費(fèi)用為2,110萬韓元（KRW），而重癥癡呆癥患者的費(fèi)用則高達(dá)3,310萬韓元¹。

侖卡奈單抗的全球開發(fā)和注冊(cè)申請(qǐng)由衛(wèi)材主導(dǎo)，而產(chǎn)品則由衛(wèi)材和渤健共同商業(yè)化和推廣。其中，衛(wèi)材擁有最終決策權(quán)。衛(wèi)材韓國公司將負(fù)責(zé)該產(chǎn)品在韓國的分銷和信息推廣活動(dòng)。

衛(wèi)材韓國公司多年來一直是癡呆癥領(lǐng)域的先驅(qū)，致力于開展各類活動(dòng)提高疾病認(rèn)知度。近年來，衛(wèi)材韓國公司與包括醫(yī)療保健專業(yè)人士、學(xué)術(shù)團(tuán)體、患者群體、護(hù)理中心、健康體檢公司以及診斷公司等在內(nèi)的各利益相關(guān)方合作，努力打造可促進(jìn)AD認(rèn)知、早診、早治的癡呆癥生態(tài)系統(tǒng)。衛(wèi)材韓國公司首先將在自費(fèi)市場(chǎng)推出該藥品，并計(jì)劃建立患者援助計(jì)劃，為等待治療的患者提供侖卡奈單抗，不僅對(duì)患者也為他們的照料者以及韓國社會(huì)帶來積極影響。

 

*原纖維被認(rèn)是導(dǎo)致AD患者的腦損傷的元兇，其所含毒性是Aβ中最大的，在與這種進(jìn)行性衰弱的疾病相關(guān)的認(rèn)知衰退中起主要作用³。原纖維對(duì)大腦神經(jīng)元造成損傷，進(jìn)而通過多種機(jī)制對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響，不僅增加了不溶性β斑塊的形成，而且增加了對(duì)腦細(xì)胞膜和神經(jīng)細(xì)胞之間或神經(jīng)細(xì)胞與其他細(xì)胞之間傳遞信號(hào)的連接的直接損傷。減少原纖維可減少對(duì)大腦神經(jīng)元的損傷和認(rèn)知功能障礙來阻止阿爾茨海默病的進(jìn)展⁴。

 

媒體聯(lián)系人

衛(wèi)材株式會(huì)社公關(guān)部 電話：03-3817-5120

渤健公司公共事務(wù)部 郵箱:[email protected]

 

參考文獻(xiàn)

1. Korean dementia observatory 2022: National Institute of Dementia (Korean)
2. Korean dementia observatory 2021: National Institute of Dementia (Korean)
3. Amin L, Harris DA. Aβ receptors specifically recognize molecular features displayed by fibril ends and neurotoxic oligomers. Nat Commun. 2021;12:3451. doi:10.1038/s41467-021-23507-z
4. Ono K, Tsuji M. Protofibrils of Amyloid-β are Important Targets of a Disease-Modifying Approach for Alzheimer’s Disease. Int J Mol Sci. 2020;21(3):952. doi: 10.3390/ijms21030952. PMID: 32023927; PMCID: PMC7037706.